2016 Fiscal Year Research-status Report
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26461301
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| Research Institution | Fukuoka Dental College |
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Principal Investigator |
大星 博明 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 教授 (10311838)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 脳梗塞 / 自然免疫 / DAMPs / スカベンジャー受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高齢化社会を迎えてますます臨床的な重要性を増している脳血管障害であるが、その後遺症を軽減する画期的な治療法は未だ開発されていない。脳血管障害の７割を占めている脳梗塞は、急性期に拡大・増悪し、時に急性期死亡をもたらすが、近年急性期脳梗塞における分子機構・シグナル伝達が徐々に明らかになりつつある。脳梗塞の病巣には従来から著明な炎症細胞浸潤を生じることが知られていたが、近年、脳梗塞の増悪過程における免疫応答、特にT 細胞の重要性を示す報告が行われてきている。
我々はこれまでに、遺伝子導入法ならびに遺伝子改変動物を用いた直接的な分子標的への干渉によって、新たな治療対象を探る研究を行っており、抗MCP-1 遺伝子やインターロイキン10 (IL-10)の遺伝子などの導入が、脳虚血後の治療開始であっても脳梗塞を著明に縮小すること、マクロファージから産生されるインターロイキン23 (IL-23)が 浸潤γδT細胞でのインターロイキン17 (IL-17)産生を惹起し、脳梗塞の増悪に寄与すること、また、IL23-IL17 axis の上位シグナルとして、ペルオキシレドキシン(Prx)が損傷神経細胞から放出され、damage-associated molecular pattern molecule (DAMP) として免疫担当細胞のToll-like receptor (TLR)を刺激することなどを明らかとしてきた。本研究では、脳梗塞の急性期に重要な役割を果たしていると考えられる自然免疫を中心とした炎症反応・免疫応答の重要性をさらに探究することを主要な目的とし、免疫担当細胞の動態ならびに周皮細胞の応答について検討を行った。また、国産ベクターであり細胞質型RNA ベクターとしてその発展が期待されているセンダイウイルス(SeV)ベクターを用いた遺伝子導入を行い、国産遺伝子導入ベクターの有用性を追求することも予定している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
我々がすでに重要性を明らかにしたIL23-IL17 axis の上位活性化シグナルであり、脳虚血における新たなDAMPs として我々が同定したperoxiredoxin (Prx)による炎症惹起の機構に注目し、当該年度は、虚血性炎症反応を収束させる機構についての検討を行った。虚血脳に集簇する脳由来ミクログリアおよび血液由来のマクロファージなどの免疫担当細胞を対象に、PrxやHMGB1などのDAMPsを取り込む細胞種の同定を行い、遺伝子改変動物や遺伝子導入技術を駆使して、取り込みに重要な分子機構についての解析を行った。また、同不活化機構を活用した脳梗塞治療の可能性を検討した。その結果、DAMPsのクリアランスには骨髄由来探究が重要で、その作用にはクラスAスカベンジャー受容体であるMSR1やMARCOの発現・活性化が重要であること、その発現をもたらす治療により、脳梗塞後の免疫・炎症反応の終息を誘導し、脳梗塞病巣の縮小と神経機能の改善をもたらす可能性が示唆された。
これらの成績は、日本神経学会総会や欧州脳卒中学会で発表し、国際脳循環代謝学会でも発表を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
当該年度までに行ってきた脳梗塞における免疫・炎症応答に関連した検討から、脳梗塞治療への応用に関する検討を行う。特に、脳梗塞における炎症修復を担当する免疫細胞を対象に、臨床応用を目指した治療法の開発を進める。また、γδT細胞から産生されるIL-17の下流での脳梗塞増悪機構に関しての検討を行うことで、さらにtherapeutic time windowの広い治療法の開発を進める。
近年IL-10産生性の調節性T細胞 (regulatory T cell: Treg)が脳虚血において脳保護的に作用することが報告されており (Nat Med 2009)、広汎な炎症抑制作用を有し、我々がすでに脳梗塞後の細胞保護効果を報告したIL-10は、Tregからの主要な活性物質であることが示唆されている。しかしながら、Treg活性化の上流シグナルについては十分明らかではなく、この上流シグナルの詳細に関しても解析を行い、治療応用が有望な分子を標的とした遺伝子治療についての検討を開始する。
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| Causes of Carryover |
既存の物品を活用して成果が得られたため、また、学会発表・雑誌投稿を通じて、予定した実験内容とは別の実験が進行したため、当該年度で使用した実験動物や細胞培養、試薬などの消耗品ならびにその使用のための物品費が予定より少なくなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
引き続き、脳虚血を中心とした病態モデルを用いたin vivoの実験ならびに培養免疫担当細胞を用いた in vitroの実験を行う。そのために、実験動物や細胞培養、試薬などの消耗品、ならびにその使用のための物品費および実験遂行のための謝金を必要とする。また、研究成果の発表を国内外の学会で行う予定であり、その際に研究協力者との打ち合わせを行うため、旅費を必要とする。
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