Investigation of the role of Semaphorin 3G in the homeostasis of pancreatic alpha cells and the application to the therapy against diabetes.

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461326
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 河村 治清 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70527902)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 一貴 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (30400998) ; 竹本 稔 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任教授 (60447307) ; 徳山 宏丈 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (90385039)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: セマフォリン3G / グルカゴン / 膵α細胞

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、新規のセマフォリン分子であるセマフォリン3G (Sema3G) がグルカゴン分泌を調節し、糖代謝の恒常性維持に寄与しているという仮説のもと、研究をすすめている。昨年度までの検討で、Sema3Gおよび、その受容体であるニューロピリン2がそれぞれ膵β細胞、膵α細胞で発現しており、sema3gノックアウトマウスを用いた機能解析で、膵α細胞の増加および、pancreas duodenum homeobox 1 (Pdx1)、Neurogenen3 (Ngn3) といった膵内分泌細胞の分化、機能維持に必須の転写因子の発現亢進を認め、Sema3Gは分化を抑制することにより膵α細胞数を減少させるものと考えられた。一方で、膵α細胞が増加しているにも関わらず、sema3gノックアウトマウスでは血中グルカゴン濃度が低値であり、膵α細胞の分化以外の調節機構が働いていることが示唆された。
膵島機能には自律神経や血管網も重要な役割を果たしているが、セマフォリンは、神経軸索の反発因子であり、血管新生への関与も知られているため、膵島における神経や血管網の走行をそれぞれ、PECAM、PGP9.5に対する免疫染色で検討した。その結果、sema3gノックアウトマウスでは、血管網は野生型マウスと同様であったものの、膵島周囲の神経細胞の数が多く、また、野生型ではほとんどみられない、膵島内への貫入を多く認めた。この膵島内への神経の貫入は電子顕微鏡による観察でも確認された。さらに、膵島内へ貫入している神経はTH陽性であり、交感神経終末であることが示された。一方で抗VAchT抗体の免疫染色では副交感神経の走行には違いはみられなかった。
このことから、Sema3Gは膵α細胞の増殖・分化のみならず、神経網の構築に関与している可能性が考えられ、神経の走行異常のため空腹時のグルカゴン分泌が低下している可能性が考えられた。