2014 Fiscal Year Research-status Report
細胞内蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における統合的役割の解明
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26461329
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
篁 俊成 金沢大学, 医学系, 教授 (00324111)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | タンパク質代謝 / インスリン抵抗性 / 肥満 / 脂肪肝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、細胞内の蛋白分解系のエネルギー代謝恒常性維持における役割の統合的理解を目指す。平成26年度は次の2つの未解決課題に取り組んだ。
１．プロテアソーム活性化薬が肝インスリン抵抗性に及ぼす効果：申請者は肝臓におけるプロテアソーム機能保持が肥満によるインリン抵抗性の治療標的になる可能性を想起した。2010年にハーバード大学のグループがユビキチン鎖の分解を阻害することでプロテアソームを活性化する低分子を同定した（Lee BH, et al., Nature 467:179,2010）。申請者はこのグループに共同研究を申し入れ、MTAを交わしてこの活性化低分子の供与を受けた。平成26年度の研究で、本プロテアソーム活性化薬が肝細胞プロテアソーム機能障害モデルにおけるプロテアソーム活性を軽減することを明らかにした。引き続き、プロテアソーム機能改善の下流で、ERストレスとインスリン抵抗性を軽減しうるかに取り組んでいる。
２．プロテアソーム活性阻害下での代償的オートファジーの意義とその基質：申請者らのプロテアソーム研究と同時期に、肥満状態の肝臓では、オートファジー障害が生じ、ERストレスとインスリン抵抗性を惹起する知見が報告された(Yang L, et al., Cell Metab 11:467,2010)。一方申請者は、PA28KOマウスの肝臓およびプロテアソーム阻害薬処置した培養肝細胞では、オートファジーが亢進することを観察した。平成26年度の研究により、培養肝細胞をプロテアソーム阻害薬の存在下で培養することにより、および培地からアミノ酸を除去した栄養飢餓状態で、オートファジーが亢進し、複数の基質が選択的に分解されることを見出した。引き続き、プロテアソームとオートファジーという主要な細胞内タンパク分解系がエネルギー代謝調節に及ぼす役割分担を明らかにする予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初予定した４つの未解決課題のうち、２つの研究を進めている。培養実験条件等の設定に苦労したが、新しい系を導入する工夫も加え、ようやく再現性のある結果が得られるようになった。予想外の結果も得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２７年度は、プロテアソーム活性化薬が肝インスリン抵抗性に及ぼす効果、およびプロテアソーム活性阻害下での代償的オートファジーの意義とその基質の同定を進めるとともに、過栄養状態でプロテアソーム機能が減弱するメカニズムについても実験を進める予定である。
一方、骨格筋におけるタンパク分解系の意義を明らかにする研究に関しては、マウス運動負荷に時間と労力がかかり、マンパワー不足を解決する必要がある。大学院生募集とテクニシャンの確保に努めている。
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| Causes of Carryover |
年度末の海外学会旅費を確保する必要があったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
研究計画に従って使用する予定である。
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[Journal Article] Development of a Sol Particle Homogeneous Immunoassay for Measuring Full-Length Selenoprotein P in Human Serum2016
Author(s)
Tanaka M, Saito Y, Misu H, Kato S, Kita Y, Takeshita Y, Kanamori T, Nagano T, Nakagen M, Urabe T, Takamura T, Kaneko S, Takahashi K, Matsuyama N
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Journal Title
J Clin Lab Anal
Volume: 30
Pages: 114-122
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Characteristics of hepatic fatty acid compositions in patients with nonalcoholic steatohepatitis2015
Author(s)
Yamada K, Mizukoshi E, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Takeshita Y, Misu H, Takamura T, Kitamura S, Zen Y, Nakanuma Y, Honda M, Kaneko S
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Journal Title
Liver Int
Volume: 35
Pages: 582-590
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Metformin Suppresses Expression of the Selenoprotein P gene via an AMPK-FoxO3a Pathway in H4IIEC3 Hepatocytes.2014
Author(s)
Takayama H, Misu H, Iwama H, Chikamoto K, Saito Y, Murao K, Teraguchi A, Lan F, Kikuchi A, Saito R, Tajima N, Shirasaki T, Matsugo S, Miyamoto K, Kaneko S, Takamura T
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 289
Pages: 335-345
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism: a randomised controlled trial.2014
Author(s)
Takeshita Y, Takamura T, Honda M, Kita Y, Zen Y, Kato K, Misu H, Ota T, Nakamura M, Yamada K, Sunagozaka H, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Kaneko S
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Journal Title
Diabetologia
Volume: 57
Pages: 878-890
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] LECT2 functions as a hepatokine that links obesity to skeletal muscle insulin resistance.2014
Author(s)
Lan F, Misu H, Chikamoto K, Takayama H, Kikuchi A, Mohri K, Takata N, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Takeshita Y, Noda H, Matsumoto Y, Ota T, Nagano T, Nakagen M, Miyamoto K, Takatsuki K, Seo T, Iwayama K, Tokuyama K, Matsugo S, Tang H, Saito Y, Yamagoe S, Kaneko S, Takamura T
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Journal Title
Diabetes
Volume: 63
Pages: 1649-1664
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Ectopic fat accumulation and distant organ-specific insulin resistance in Japanese people with nonalcoholic fatty liver disease2014
Author(s)
Kato K, Takamura T, Takeshita Y, Ryu Y, Misu H, Ota T, Tokuyama K, Nagasaka S, Matsuhisa M, Matsui O, Kaneko S
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e92170
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Selenoprotein P as a diabetes-associated hepatokine that impairs angiogenesis by inducing VEGF resistance in vascular endothelial cells2014
Author(s)
Ishikura K, Misu H, Kumazaki M, Takayama H, Matsuzawa-Nagata N, Tajima N, Chikamoto K, Lan F, Ando H, Ota T, Sakurai M, Takeshita Y, Kato K, Fujimura A, Miyamoto K, Saito Y, Kameo S, Okamoto Y, Takuwa Y, Takahashi K, Kidoya H, Takakura N, Kaneko S, Takamura T
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Journal Title
Diabetologia
Volume: 57
Pages: 1968-1976
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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