2015 Fiscal Year Research-status Report
2型糖尿病発症・進展におけるグルカゴン分泌の病態生理学的意義の解明
| Project/Area Number |
26461336
|
|---|
| Research Institution | Osaka University |
|---|
Principal Investigator |
河盛 段 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50622362)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松岡 孝昭 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10379258)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | グルカゴン / 糖尿病 / 代謝異常 / シグナル伝達 / インスリンシグナル / ストレス応答 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では将来の新規糖尿病治療法の確立を目指し、糖尿病の病態に深く関与するグルカゴンの分泌異常について、その発症要因、時期、機序を解明すべく研究を遂行している。
1.代謝要因による生体内グルカゴン分泌変化の検討
グルカゴン分泌異常の発症誘因及び時期を解明すべく、動物モデルを用いて異なった栄養素比率餌によるグルカゴン分泌変化を検討した。C57B6マウスに対し標準餌、高蛋白質餌、高脂肪餌、高糖質餌の負荷を16週間行い、各種代謝パラメータ、血漿インスリン及びグルカゴン濃度、耐糖能を経時的に評価した。高蛋白餌摂取マウスは負荷早期より耐糖能異常を呈し、血漿グルカゴン高値を認めた。一方、高脂肪餌摂取マウスは体重増加と負荷後期の耐糖能異常を、高糖質餌摂取マウスは負荷後期の耐糖能異常とインスリン分泌低下を認めた。動物モデルにおいて各種栄養素が糖代謝およびホルモン分泌動態に与える影響がそれぞれ異なることが示され、特に高蛋白餌負荷では負荷早期のグルカゴン分泌増加が耐糖能異常の発症に寄与していることが示唆された。
2. グルカゴン分泌異常発症の分子メカニズムの解明
グルカゴン分泌細胞株InR1Gを用い、糖尿病を模倣する慢性高グルコース負荷により惹起されるグルカゴン制御異常の責任分子メカニズムを検索した。InR1Gに対する慢性高グルコース負荷は、糖尿病と同様のグルカゴン分泌パターン異常を惹起したが、その背景分子メカニズムとして酸化ストレスによるストレスシグナルJNKの活性化、引き続くインスリンシグナルAkt の障害を同定した。
これらの結果により、生体において外的要因によりグルカゴン分泌異常が惹起しうること、そしてこれが糖代謝異常につながること、一方でα細胞内在的要因としてインスリン及びストレスシグナル伝達の関与が示され、グルカゴン分泌異常の病態解明及び新規治療開発への糸口が示唆された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
動物実験においては前年度のプロトコールをそのまま継続し、マウスに対して負荷実験を計測した。これらにより、前年度に認めた特別餌負荷による代謝学的パラメータの変化を再現することができ、さらなる病態生理学的解析が可能となった。加えて、膵島の組織学的解析、膵島単離によるin vivoからex vivoへの研究の展開を行い、より基本的なメカニズムの解析に着手し、さらなる科学的な意義の探索を推進している。
細胞株を用いた分子生物学的実験においては、高グルコース負荷が糖尿病において臨床上認められるグルカゴン分泌異常と同様の異常をInR1Gにおいて惹起し、その異常に介在する責任メカニズムの一端を同定し得た。現在、見出した成果を元に報告論文を作成中である。
従って、現在までは概ね当初の計画通りの実験・研究進行が得られており、今後の研究の進展に向けた基礎的なデータを着実に蓄積していることより、研究計画はおおむね順調に進展しているといえる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
動物実験においては、当初の実験プロトコールにより多くの実験データが得られた。今後はその意義と背景機序の探索をex vivo及びin vitroにて行う。一方細胞株を用いた分子生物学的実験においては、グルコースの影響についてはその背景メカニズムを同定し、現在報告論文を作成中である。今後は動物実験の補助となるべく、アミノ酸のグルカゴン分泌及びシグナル伝達に対する影響について着目し、同様の評価実験をすすめる予定であり、これらにより包括的な病態の解明を目指す。
|
Research Products
(7 results)
