Identification and characterization of susceptible genes to type 1 diabetes using in the clustered family

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461348
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062) ; 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849) ; 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 1型糖尿病 / 遺伝因子

Outline of Annual Research Achievements

１型糖尿病感受性に最も強く関与する遺伝子座はHLAであるが、HLA以外の遺伝子として現在50以上の1型疾患感受性遺伝子座が欧米白人を中心とした研究で報告されている。しかしこれらを全てあわせても家族内集積の70－80％しか説明できない。残されたmissing heritabilityを明らかにし、遺伝素因の全貌を明らかにするための一つの方策として、アリル頻度は低いが浸透率が高いrare variantの探索の重要性が指摘されている。
日本人では１型糖尿病発症頻度が低いことから3人以上の同胞発症家系は極めて稀である。我々は、4姉妹中3人に１型糖尿病を認め、残りの1人は膵島自己抗体が陽性であるが糖尿病未発症である１家系を見いだし、この家系を用いて全エクソーム解析の手法により濃厚発症の責任遺伝子領域の探索を行い、欧米白人を用いた研究では解析できない候補遺伝子の同定を試みた。
4姉妹および両親の6名を対象にDNAライブラリーを作成し、HiSeqシステムで全エクソームシークエンスを行った。同定された全variantから、母親をキャリアとするドミナントモデルを想定して変異の絞り込みを行ない、さらに種を超えて保存されている遺伝子による絞り込み、ダメージスコアを考慮に入れた絞り込みの結果、11変異が抽出された。全ゲノム連鎖解析の結果と照合し11変異のうち３つが原因遺伝子変異の候補として同定された。そのうちの1多型は孤発例でのCase-Control studyにおいて、minor alleleが患者群で高頻度であった。（第89回日本内分泌学会学術総会, 京都, 2016.4.22, およびImmunology of Diabetes Society, 15th International Congress, San Francisco, California, 2017.1.20にて発表）。

Research Products

• [Journal Article] A rare HLA genotype in two siblings with type 1 diabetes in a Japanese family clustered with type 1 diabetes (2017)
  • Author(s): Ina Y, Kawabata Y, Sakamoto R, Sekiguchi N and Ikegami H
  • Journal Title: J Diabetes Investig Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jdi.12628
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Risk factors for sudden death and cardiac arrest at the onset of fulminant type 1 diabetes mellitus (2016)
  • Author(s): Baden MY, Imagawa A, Iwahashi H, Shimomura I, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
  • Journal Title: Diabetol Int Volume: 7 Pages: 281-288
  • DOI: 10.1007/s13340-015-0247-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immune checkpoint therapy and type 1 diabetes (2016)
  • Author(s): Ikegami H, Kawabata Y, Noso S
  • Journal Title: Diabetol Int Volume: 7 Pages: 221-227
  • DOI: 10.1007/s13340-016-0276-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical and Genetic Characteristics of Non-Insulin-Requiring Glutamic Acid Decarboxylase (GAD) Autoantibody-Positive Diabetes: A Nationwide Survey in Japan (2016)
  • Author(s): Yasui J, Kawasaki E, Tanaka S, Awata T, Ikegami H, Imagawa A, Uchigata Y, Osawa H, Kajio H, Kawabata Y, Shimada A, Takahashi K, Yasuda K, Yasuda H, Hanafusa T, Kobayashi T, Japan Diabetes Society Committee on Type 1 Diabetes Mellitus Research
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 11 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0155643
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Identification of Genetic Variants co-segregated with Islet Autoimmunity in Multiplex Families of Type 1 Diabetes by Genome-wide Exome Analysis (2017)
  • Author(s): Noso S, Hosomichi K, Babaya N, Hiromine Y,Ito H, Taketomo Y, Kawabata Y, Ikegami H
  • Organizer: Immunology of Diabetes Society, 15th International Congress
  • Place of Presentation: San Francisco
  • Year and Date: 2017-01-19 – 2017-01-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] １型糖尿病が濃厚集積した1家系：HLAとの関連の検討 (2016)
  • Author(s): 伊奈雄二郎、平田由紀、田中和子、市野功、関口直孝、真弓武仁、川畑由美子、池上博司、井口登與志
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-21
• [Presentation] １型糖尿病の遺伝因子：濃厚集積家系の解析 (2016)
  • Author(s): 池上博司、能宗伸輔、川畑由美子
  • Organizer: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2016-05-19 – 2016-05-21
  • Invited
• [Presentation] 全エクソーム解析を用いた１型糖尿病濃厚発症家系における原因遺伝子変異の探索 (2016)
  • Author(s): 川畑由美子、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、細道一善、前川聡、池上博司
  • Organizer: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2016-04-21 – 2016-04-23