2015 Fiscal Year Research-status Report
免疫寛容破綻の機序解明とその制御による１型糖尿病発症修飾への応用
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26461349
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| Research Institution | Kinki University |
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Principal Investigator |
能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185)
馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837)
廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | １型糖尿病 / 膵島自己免疫 / 臓器特異性 / バセドウ病 / 円形脱毛症 / 免疫寛容 / 濃厚発症家系 / エクソーム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1)膵島特異的自己免疫疾患である１型糖尿病、甲状腺特異的自己免疫疾患であるバセドウ病、毛包特異的自己免疫疾患である円形脱毛症を対象に、自己免疫反応の標的臓器を規定する因子の解明をおこなう目的で、円形脱毛症患者に合併する１型糖尿病、バセドウ病患者の有病率を検討したところ、バセドウ病が6.4％と最も頻度が高く、１型糖尿病は0.0％であった。自己抗体の陽性率では、円形脱毛症患者の42.7％がTSH受容体抗体（TRAb）が陽性であり（ｐ＝1.58ｘ10-E46）、GAD抗体陽性率は健常人と同等であった。HLA遺伝子型の検討でTRAb陽性円形脱毛症患者は、１型糖尿病疾患抵抗性ハプロタイプ（DRB1*15:01-DQB1*06:02）が高頻度であり、HLAクラスⅡハプロタイプにより膵島自己免疫の合併が少なく、甲状腺自己免疫の合併が規定されている可能性が示された（J Clin Endocrinol Metab 100:1976-1983, 2015）.
2)Mafaノックアウトマウスについては、初年度に得られた累積糖尿病発症率が抑制されている結果をサポートするデータとして、膵島炎が有意に促進しているという組織学的解析結果、および膵島炎が促進しているにもかかわらず免疫制御性リンパ球浸潤（Foxp3陽性細胞）も亢進していることを免疫組織学的染色にて証明した（第29回糖尿病・肥満動物学会、京都、平成27年2月14日にて発表）
3）Mafaトランスジェニックマウスについては、２系統についてNODマウスへの戻し交配が終了し、現在累積糖尿病発症率の解析をおこなっている。
4) １型糖尿病発症が家族内集積している濃厚発症家系についてExome変異解析および連鎖解析を並行しておこない、１型糖尿病発症の原因変異である可能性のあるRare Variantを同定した（Immunology of Diabetes Society, 14th International Congress, Munich, Germany 2015.4.13にて発表 ）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1）ヒトにおいては，自己免疫疾患の臓器特異性を規定する遺伝因子についての英文原著を発表した。
2）マウスについては、ノックアウトマウスに関する新知見を学会にて発表し、労力と時間のかかるトランスジェニックマウスの戻し交配を２系統においてすでに終了し、糖尿病累積発症率の観察研究に移行している。
3)ヒトにおいて、非常に稀な１型糖尿病濃厚発症家系の全６名の対象者のゲノムDNAを収集し、全てのサンプルに対して全エクソーム解析を終了した。さらに原因変異の同定のために、連鎖解析を並行しておこない候補となる変異の絞り込みに成功し、学会発表に至っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
1）ヒトの自己免疫疾患の臓器特異性を規定する遺伝因子としてHLA遺伝子を明らかにしたので、non HLA遺伝子の解析を加える。さらに、膵β細胞を標的として完全破壊する遺伝因子の解明をおこなう。今回の検討とは別の１型糖尿病の濃厚発症家系を複数見出しており、同様のエクソーム解析をおこなうため、DNA抽出、遺伝子型決定、エクソームシークエンスをおこなうための試薬、機器維持のために必要な費用が発生する。
2)ノックアウトマウス、トランスジェニックマウスの飼育・系統維持、尿糖チェック、血糖チェック、組織採取（ホルマリン固定または凍結保存）、H-E染色、免疫組織染色に要する費用が発生する。
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[Journal Article] Organ specificity in autoimmune diseases: thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata.2015
Author(s)
Noso S, Park C, Babaya N, Hiromine Y, Harada T, Ito H, Taketomo Y, Kanto K, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Kawabata Y, Ikegami H.
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Journal Title
J Clin Endocrinol Metab.
Volume: 100
Pages: 1976-83
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Low programmed cell death-1 (PD-1) expression in peripheral CD4(+) T cells in Japanese patients with autoimmune type 1 diabetes.2015
Author(s)
Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T.
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Journal Title
Clin Exp Immunol.
Volume: 180
Pages: 452-7
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Diagnostic criteria for slowly progressive insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus (SPIDDM) (2012): report by the Committee on Slowly Progressive Insulin-Dependent (Type 1) Diabetes Mellitus of the Japan Diabetes Society2015
Author(s)
Tanaka S, Ohmori M, Awata T, Shimada A, Murao S, Maruyama T, Kamoi K, Kawasaki E, Nakanishi K, Nagata M, Fujii S, Ikegami H, Imagawa A, Uchigata Y, Okubo M, Osawa H, Kajio H, Kawaguchi A, Kawabata Y, Satoh J, Shimizu I, Takahashi K, Makino H, Iwahashi H, Miura J, Yasuda K, Hanafusa T, Kobayashi T
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Journal Title
Diabetology International
Volume: 6
Pages: 1-7
DOI
Peer Reviewed
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