2015 Fiscal Year Research-status Report
膵ラ氏島機能制御機構における膵由来インクレチン分泌の生理的意義の解明
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26461350
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
加来 浩平 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10116709)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
下田 将司 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60388957)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 膵ラ氏島α細胞 / GLP-1産生細胞 / GLP-1R / GKラット / グルカゴン / インスリン / endosome / autocrine作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病の代謝異常に膵ラ氏島機能不全が深く関与するが、本研究の目的は膵由来インクレチンの生理的意義を明らかにするとともに膵ラ氏島機能制御における役割および糖尿病における膵ラ氏島機能不全との関連性を解明することにある。申請者らは、これまでに非糖尿病ラット膵ラ氏島α細胞からGLP-1が脈動性に分泌すること、糖尿病モデルラット膵α細胞のGLP-1分泌様式及びGLP-1受容体（GLP-1R）の局在、GLP-1Rの機能についても検討してきた。これまでの結果は、糖尿病ラット膵α細胞においてautocrine作用によるGLP-1分泌亢進とGLP-1Rを介するシグナル増幅機構を示唆するものであった。
今回、糖尿病および非糖尿病モデルラット膵α細胞からのGLP-1分泌様式およびGLP-1R局在の相違性を明らかにするとともにGLP-1Rの機能性について検討を試みた。その結果、GKラットの糖尿病未発症の状態では非糖尿病ラットと同様に、GLP-1分泌亢進は見られないが、糖尿病発症後ではcAMP依存性のインスリン分泌亢進を認めた。また糖尿病ラット膵α細胞では機能するGLP-1Rの発現を認め、GLP-1刺激によりglucagon, GLP-1分泌を促進させるというautocrine機構が存在することも明らかにした。これらの成果を第58回日本糖尿病学会年次学術集会において口演発表した。今後、GIPを含めた膵由来インクレチンの生理的役割について、更に詳細に検討を加えてゆく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膵ラ氏島機能制御におけるインクレチンの役割は大きいと考えられるが、その詳細な機構については、不明な点が多かった。申請者らは、糖尿病という病的状態においてのみ、膵α細胞GLP-1分泌亢進とGLP-1Rの発現が見られることを初めて明らかにした。また受容体はGLP-1との結合後、endosomeを形成することから、機能的に働いていることも明らかにされた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、膵ラ氏島機能制御におけるインクレチンの役割を統合的に解明するため、糖尿病膵α細胞GLP-1分泌のsutocrine機構と、膵α細胞由来GLP-1のparacrineの詳細解明により、膵ラ氏島の機能と細胞の分化にどのように関わるかについて検討を進める予定である。またGIPの役割についても検討を行いたい。
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[Journal Article] Combination of DPP-4 inhibitor and PPARγ agonist exerts protective effects on pancreatic β-cells in diabetic db/db mice through the augmentation of IRS-2 expression.2015
Author(s)
Hirukawa H, Kaneto H, Shimoda M, Kimura T, Okauchi S, Obata A, Kohara K, Hamamoto S, Tawaramoto K, Hashiramoto M, Kaku K
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Journal Title
Mol Cell Endocrinol
Volume: 413
Pages: 49-60
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] GLP-1 stimulates insulin secretion by PKC-dependent TRPM4 and TRPM5 activation.2015
Author(s)
Shigeto M, Ramracheya R, Tarasov AI, Cha CY, Chibalina MV, Hastoy B, Philippaert K, Reinbothe T, Rorsman N, Salehi A, Sones WR, Vergari E, Weston C, Gorelik J, Katsura M, Nikolaev VO, Vennekens R, Zaccolo M, Galione A, Johnson PR, Kaku K, Ladds G, Rorsman P
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 125
Pages: 4714-4728
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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