2014 Fiscal Year Research-status Report
環境因子の膵島遺伝子発現に対する影響の網羅的解析を基盤とした糖尿病発症機序の解明
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26461352
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| Research Institution | Research Institute, International Medical Center of Japan |
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Principal Investigator |
南茂 隆生 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 室長 (50594115)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | エネルギー・糖質代謝異常 / 2型糖尿病 / 膵島 / 環境因子 / エピゲノム / 膵島 / インスリン分泌 / 動物実験 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、2型糖尿病発症メカニズムを考察するために、近交系化された自然発症モデルであるKKマウスを用いた検討を行っている。このモデルマウスを二種類の異なる環境下に飼育すると、一方のグループはより早期に血糖値が上昇し始めたが、随時血中インスリン濃度を測定すると、高値が外れ値として観測される個体が出現していることが判明し、膵島遺伝子発現の個体差とも関連する所見と考えられた。
この病期のマウスから膵島を単離し、cis調節エレメント（プロモーターおよびエンハンサー）に着目したヒストン修飾のChIP-Seq解析、およびRNA-Seq解析を行った。ChIP-Seqにおいては異なる環境下の両群サンプル間でシグナルに差のある領域が多数見出されたが、特に血糖上昇群において転写不活性化の方向に変化していたcisエレメント領域には複数種類の重要転写因子モチーフのエンリッチメントが観察された。すなわち、環境負荷に曝される膵島において、代償機能を発揮する上で本来必要となる転写因子の作用が不完全となり、標的遺伝子の発現上昇のためには不利な状況であると考えられ、病態の進行を説明し得る所見の可能性がある。さらに、エピゲノム変化とトランスクリプトーム変化の関連性についても検討を行った。病態が過渡期にあり、定常状態にない複数の動物に由来するサンプルをプールして解析せざるを得なかったが、エピゲノム解析の有意な結果からは、この解析法の有用性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
cis調節エレメントのChIP-Seq解析から、重要な転写因子モチーフを複数同定した。病態メカニズムにおける基本レベルの転写調節を明らかにし得たが、今後はこの成果を核として、考察・検討を展開することが可能となることからも、おおむね順調に進展していると考えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
モデル動物を用いた検討において、トランスクリプトーム解析に加え、エピゲノム解析が有用であった。重要所見を得るためには、検討を行う病期および解析モデルや手法の選択について慎重に考慮を重ねて行く必要がある。
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| Causes of Carryover |
トランスクリプトームやエピゲノムのゲノム網羅的解析法は、試薬ロットや解析日の違いにより、データ比較が困難となる場合がある。高額な解析法でもあり、解析サンプルの選択や実施日決定には慎重を期する必要がある。当該年度は、多角的な検討を主にin silico的手法により行い、次年度使用額が生じることとなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当該年度に引き続き、in silico法による吟味を十分に行った後に、次世代シークエンサー・マイクロアレイによるエピゲノム・トランスクリプトーム解析、およびウェット実験のために使用する。
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[Journal Article] Druggable oncogene fusions in invasive mucinous lung adenocarcinoma2014
Author(s)
Nakaoku T, Tsuta K, Ichikawa H, Shiraishi K, Sakamoto H, Enari M, Furuta K, Shimada Y, Ogiwara H, Watanabe S, Nokihara H, Yasuda K, Hiramoto M, Nammo T, Ishigame T, Schetter AJ, Okayama H, Harris CC, Kim YH, Mishima M, Yokota J, Yoshida T, Kohno T
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Journal Title
Clin Cancer Res.
Volume: 20
Pages: 3087-3093
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comprehensive exploration of novel chimeric transcripts in clear cell renal cell carcinomas using whole transcriptome analysis2014
Author(s)
Gotoh M, Ichikawa H, Arai E, Chiku S, Sakamoto H, Fujimoto H, Hiramoto M, Nammo T, Yasuda K, Yoshida T, Kanai Y.
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Journal Title
Genes Chromosomes Cancer.
Volume: 53
Pages: 1018-1032
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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