ANGPTL8機能異常による冠動脈疾患進展の機序解明と制御

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461359
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 野原 淳 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (50313648)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ANGPTL8 / 糖尿病 / リポ蛋白リパーゼ

Outline of Annual Research Achievements

ANGPTL8 (Betatrophin) はマウスにおける膵β細胞増殖作用が報告され新規糖尿病治療薬として期待されているが，リポ蛋白リパーゼ（LPL）の活性を阻害することから別名Lipasin（Lipase inhibitor）とも呼ばれており脂質代謝においても重要な作用がある．ヒトにおいてANGPTL8が抗糖尿病的であるのかは議論のあるところであるが，糖代謝と脂質代謝をまたぐ重要な分子である可能性がある．LPLの活性制御がベータトロフィンの作用として脂質代謝のみに影響するのか，あるいは糖代謝にも影響するのかは不明である．我々は205例のブドウ糖負荷試験をおこなった症例を平均11年経過観察した．観察開始時点で糖尿病が無かった症例で，ANGPTL8の機能低下型変異であるR54W変異保持者において，観察開始時のLPL活性値が低い郡においてHbA1cの上昇が有意に高かった．これは観察開始時の肥満度や空腹時血糖，HbA1c値とは独立した予測因子となることを見いだした．また糖代謝と脂質代謝の関連では家族性高コレステロール血症（FH）が注目されるが，このコホートにおいてFHの糖尿病新規発症は，非FHにくらべて有意に少ない結果であった．血中のANGPTL8濃度はFHの方が低く，その解釈にはさらなる検討が必要と思われる．この成果はAmerican Heart Association Scientific Sessions 2015（米国・オーランド）において報告した．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概ね研究は順調に進展しているといえる．

Strategy for Future Research Activity

薬物療法においてANGPTL8の影響を調べる研究を進めており，その結果が得られると期待される．特に近年は高脂血症治療薬において糖尿病の新規発症リスクが高まるとする報告が注目されているが，そのメカニズムには不明な点も多く，その解明の一部に寄与することが期待されている．

Causes of Carryover

概ね予定通りであったが，解析検体の一部は少数だが次年度に持ち越して解析して有効に使用する予定である．

Expenditure Plan for Carryover Budget

昨年度に生じた残額については今年度において小数の持ち越し検体の解析にあて有効に使用させていただく計画である．

Research Products

• [Journal Article] Exome sequencing in suspected monogenic dyslipidemias (2015)
  • Author(s): Stitziel NO, Peloso GM, Abifadel M, Cefalu AB, Fouchier S, Motazacker MM, Tada H, Larach DB, Awan Z, Haller JF, Pullinger CR, Varret M, Kawashiri MA, Nohara A, Yamagishi M, Kathiresan S, et al.
  • Journal Title: Circ Cardiovasc Genet. Volume: 8 Pages: 343-50
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.114.000776
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Therapy: PCSK9 inhibitors for treating familial hypercholesterolaemia (2015)
  • Author(s): Mabuchi H, Nohara A.
  • Journal Title: Nat Rev Endocrinol Volume: 11 Pages: 8-9
  • DOI: 10.1038/nrendo.2014.205
• [Journal Article] Characterization of Autosomal Dominant Hypercholesterolemia Caused by PCSK9 Gain of Function Mutations and Its Specific Treatment With Alirocumab, a PCSK9 Monoclonal Antibody (2015)
  • Author(s): Hopkins PN, Defesche J, Fouchier SW, Bruckert E, Luc G, Cariou B, Sjouke B, Leren TP, Harada-Shiba M, Mabuchi H, Kawashiri MA, Nohara A, Swergold GD, et al.
  • Journal Title: Circ Cardiovasc Genet Volume: 8 Pages: 823-31
  • DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.115.001129
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Extreme Contrast of Postprandial Remnant-Like Particles Formed in Abetalipoproteinemia and Homozygous Familial Hypobetalipoproteinemia (2015)
  • Author(s): Kawashiri MA, Tada H, Hashimoto M, Taniyama M, Nakano T, Nakajima K, Inoue T, Mori M, Nakanishi C, Konno T, Hayashi K, Nohara A, Inazu A, Koizumi J, Ishihara H, Kobayashi J, Hirano T, Mabuchi H, Yamagishi M.
  • Journal Title: JIMD Rep Volume: 22 Pages: 85-94
  • DOI: 10.1007/8904_2015_415
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epicardial Adipose Tissue as a Predictor of Plaque Vulnerability in Patients With Mild Chronic Kidney Disease (2015)
  • Author(s): Nohara A.
  • Journal Title: Circ J. Volume: 80 Pages: 64-6
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1265
• [Presentation] Impact of Betatrophin (ANGPTL8) R59W Mutation For Future Diabetes (2015)
  • Author(s): Nohara A, Kawashiri M,Hattori H, Iwasaki T, Liu J, Yagi K, Yoshida M, Tada H, Mori M, Nakanishi C, Inazu A, Kobayashi A, Yamagishi M, Mabuchi M.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: 米国 オーランド
  • Year and Date: 2015-11-07 – 2015-11-11
  • Int'l Joint Research