2015 Fiscal Year Research-status Report
TET2変異による造血器腫瘍の発症と進展メカニズムの解明
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26461408
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
下田 和哉 宮崎大学, 医学部, 教授 (90311844)
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2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 骨髄増殖性腫瘍 / TET2 / JAK2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
5-メチルシトシンを5-ハイドロキシメチルシトシン(5-hmC)に変換する酵素であるTET2の変異は、骨髄増殖性腫瘍(MPN)の10～15%、骨髄異形成症候群の18～23%にみられる。TET2変異をみとめる患者の5-hmCは減少していることから、TET2変異は機能喪失型の変異と考えられている。我々はTET2変異マウスを解析し、TET2変異が生じても個体レベルでの造血に大きな異常は認めないものの、野生型骨髄細胞との連続競合移植実験を行うと、3rd レシピエントマウスの造血はほとんどがTET2変異細胞により占められることから、TET2が変異すると造血幹細胞の自己複製能が増加することを明らかとした。対照的に、MPNのドライバー変異であるJAK2変異を有する造血幹細胞を継代移植すると、経時的に造血能は低下し、JAK2変異造血幹細胞による長期の造血維持はできない。MPN患者ではTET2、JAK2の2種類の変異を有する患者が一定数みられることから、２重変異マウスを作成しその造血を検討したところ、２重変異造血幹細胞の自己複製能は野生型造血幹細胞より大であるもののTET2単独変異造血幹細胞より小さいことを明らかとした。このことは、TET2、JAK2変異の両者を有する患者において、最初にTET2変異が生じ後からJAK2変異が生じると、２重変異クローンはTET2単独変異クローンに比し自己複製能が低く、2重変異を有するクローンは拡大しないことを意味する。逆にJAK2変異が最初に生じると、自己複製能は2重変異造血幹細胞＞野生型造血幹細胞＞JAK2変異造血幹細胞の順となり、 2重変異を有するクローンが拡大する。つまり変異の順番により腫瘍クローンのサイズが異なる可能性を見出した。
TET2変異は骨髄系腫瘍以外に、Bリンパ球系腫瘍の5.7～12%、Tリンパ球系腫瘍の18～83%に報告されている。CD4リンパ球の腫瘍である成人T細胞性白血病/リンパ腫症例においてTET2変異の検索を行い、14%にミスセンス変異を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
骨髄増殖性腫瘍患者でみられるTET2、JAK2の2重変異造血幹細胞の自己複製能は、TET2単独変異造血幹細胞より低く、野生型造血幹細胞より高いこと、JAK2単独変異造血幹細胞の自己複製能は、野生型造血幹細胞の自己複製能より低いことを明らかとし、２種類の患者を有するMPN患者において、変異の生じる順番が腫瘍クローンサイズに影響を与える可能性を明らかとした。また、骨髄系腫瘍以外に、末梢T細胞性腫瘍である成人T細胞性白血病/リンパ腫においてもTET2変異が存在することを明らかとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
骨髄増殖性腫瘍(MPN)患者の一部は白血化する。骨髄系細胞の分化制御マスター遺伝子であるRUNX1の変異やMTG8との融合遺伝子の形成は骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)でみられる。現在までの検討では、JAK2変異とRUNX1/MTG8の2重変異では白血化しない。さらにTET2変異を加えた3重変異により白血化するかを検討する。また、TET2単独変異、TET2/JAK22重変異細胞にRUNX1点変異を導入し、MDS様病態を呈するかを検討する。
MPNのドライバー変異はJAK2変異が最も高頻度にみられるが、他にCALR変異が知られている。CALR変異とTET2変異の2重変異が個体レベルの造血、造血幹細胞の自己複製能に及ぼす影響を検討する。
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[Journal Article] TET2 Mutation in Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma2015
Author(s)
Shimoda K, Shide K, Kameda T, Hidaka T, Kubuki Y, Kamiunten A, Sekine M, Akizuki K, Shimoda H, Yamaji T, Nakamura K, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Kitanaka A
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Journal Title
J Clin Exp Hematop
Volume: 55
Pages: 145-149
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Gene expression profiling of loss of TET2 and/or JAK2V617F mutant hematopoietic stem cells from mouse models of myeloproliferative neoplasms2015
Author(s)
Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Sashida G,Aoyama K, Yoshimitsu M, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama At, Kitanaka A, Shimoda K
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Journal Title
Genomics Data
Volume: 4
Pages: 102-108
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Loss of TET2 has dual roles in murine myeloproliferative neoplasms: disease sustainer and disease accelerator2015
Author(s)
Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Taniguchi Y, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Marutsuka K, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Harada T, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K
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Journal Title
Blood
Volume: 125
Pages: 304-315
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Book] 難病事典2015
Author(s)
北中明、下田和哉
Total Pages
511(274-277)
Publisher
株式会社学研メディカル秀潤社
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