2014 Fiscal Year Research-status Report
細胞周期チェックポイントによる抗癌剤耐性の機序と制御による造血器腫瘍の新規治療法
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26461416
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
黒須 哲也 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (40361696)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 造血器腫瘍 / 細胞周期チェックポイント / 分子標的治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血器腫瘍細胞の発症や進展に重要な恒常的活性化チロシンキナーゼ変異体であるBCR/ABL, Flt3-ITDおよびJak2-V617Fを発現した白血病細胞およびモデル造血細胞株を用いて検討を行い、p53がp21などの標的遺伝子産物の発現誘導を介して抗癌剤誘導性のChk1活性化を抑制することを見出し、p53の発現誘導を亢進させるnutlin-３がチロシンキナーゼ阻害薬と同様に、G2/M期での細胞周期arrestを抑制しapoptosisの誘導を相乗的に誘導しうる事を示した。これらの結果はChk1を介したDNA損傷誘導性チェックポイント活性化調節の分子機構解明へ向けて重要な意義を有するのみでなく、BCR/ABLのT315I変異を含めた治療抵抗性造血器腫瘍に対する化学療法薬と併用した統合的分子標的療法の新規開発に直結しうる臨床的にも極めて重要な意義を有する(投稿準備中)。さらに、STAT5の活性化を抑制pimozideやPimキナーゼ阻害薬AZD-1208等でも、G2/M期での細胞周期arrestを抑制しetoposideと相乗的にapoptosis誘導しうる事を見出し、その分子機構の詳細を解析中である。また、急性骨髄性血病で最も頻度の高いFLT3-ITD遺伝子変異を有する白血病細胞が、PI3K/AKT活性化シグナル伝達経路とSTAT5活性化経路を阻害することによりmTORC1/4EBP1/mTOR経路が相乗的に抑制される分子機構を明らかにし、著明な治療効果が期待出来る事を報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度当初目標としていた研究を行い、研究の過程で結果を見出しこの結果について現在投稿準備中である。これらの結果をさらに進め、分子機構を明らかにする事により治療抵抗性造血器腫瘍に対する新規治療法開発に直結しうる臨床的にも極めて重要な意義を有する可能性があると考えられるためおおむね順調に進展しているとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度に認めた結果をさらに進め、その分子機構を明らかにする。分子機構が明らかにする事により、治療抵抗性造血器腫瘍への臨床応用につながると考えられる。
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