2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of novel therapeutic strategy against chemotherapy-resistant hematological malignancies by targeting cell cycle checkpoint mechanisms
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26461416
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
黒須 哲也 東京医科歯科大学, 医学部, 非常勤講師 (40361696)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 造血器腫瘍 / 細胞周期チェックポイント / 分子標的薬 / Chk1 / p53 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血器腫瘍細胞の発症や進展に重要な役割を果たす恒常的活性化チロシンキナーゼ変異体であるBCR/ABL,Jak2-V617FおよびFlt3-ITDを発現した白血病細胞およびモデル造血細胞株を用いて検討を行った。こららのチロシンキナーゼ変異体を抑制することで、抗癌剤誘導性のChk1活性化を介したG2/M期での細胞周期停止機構は抑制され、アポトーシスの誘導が相乗的に誘導されたが、p53の優勢抑制型変異体p53-DDの発現により、この抗癌剤耐性機構を阻止することが出来る事を見出した。また、Mdm2阻害薬であるnutlin-3によるp53活性化の誘導により,チロシンキナーゼ耐性変異T315I変異陽性のBCR/ABL発現細胞でを含めてたこれらの細胞において、抗癌剤誘導性のChk1活性化を介したG2/M期での細胞周期停止機構は抑制され、アポトーシスの誘導が相乗的に誘導された。更に、p53による抗癌剤誘導性Chk1活性化の抑制は、p53の転写活性化能に依存し、PI3K/Akt/GSK経路非依存性にproteasomeを介した経路により生じる事を見出すことが出来た。これらの結果はChk1とp53とを介したDNA損傷誘導性チェックポイント活性化調節の分子機構解明へ向けて重要な意義を有するのみでなく、BCR/ABLのT315I変異を含めた治療抵抗性造血器腫瘍に対する化学療法薬とp53活性化をもたらすMdm2阻害薬などを併用した統合的分子標的療法の新規開発に直結しうる臨床的にも極めて重要な意義を有する（Umezawa Y. et al., Oncotarget, 7:44448-44461, 2016)。
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