骨髄腫骨髄微小環境がもたらす骨髄腫増殖制御機構の解明と新規治療法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461422
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (80263812)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 骨髄腫 / 骨病変 / 酸性環境 / 骨髄微小環境

Outline of Annual Research Achievements

骨髄腫(MM)骨病変部では酸性環境が形成されているが、酸性下では骨髄腫(MM)細胞のpHセンサーTRPV1の発現が亢進し、酸感受性が高まっていた。酸はMM細胞のPI3K-Akt生存経路の活性化を介し、転写因子Sp1の核移行を誘導しその標的遺伝子のHDAC1やTRPV1の発現亢進をもたらした。MM細胞が酸感受を亢進させつつ生存シグナルの活性化を獲得するという骨病変部酸環境へのMM細胞の順応機序が示された。また同時にHDAC1の発現誘導を介するエピジェネテックな機序により、酸性環境はMM細胞にDR4などの遺伝子発現の抑制をもたらすことが示された。
MM細胞と骨髄微小環境との相互作用により両者にPim-2キナーゼが発現誘導され、腫瘍進展と骨病変の形成に重要なシグナルを媒介していたが、Pim-2の発現誘導に関わる上流因子としてセリンスレオニンキナーゼであるTGF-β-activated kinase 1 (TAK-1)を見出した。TAK-1阻害によりPim-2作用が抑制され、腫瘍抑制とともに破骨細胞形成亢進の抑制と骨芽細胞分化の抑制を回復させた。TAK-1阻害薬LLZ1640-2を購入し、MM動物モデルでの検討を進めている。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

骨髄腫細胞における細胞外pH受容器であるGタンパク共役受容体のTDAG8， OGR1， G2A，およびバニロイド受容体のTRPV1の発現量とその下流シグナルの変化を調べ比較検討した結果、TRPV1が細胞外pH受容器として主要な役割を果たしていることが明らかになった。この結果を受けて、TRPV1に焦点を絞ることができ、またTRPV1のagonistとantagonistが市販されており入手出来たため、TRPV1に着目して検討を順調に進めることが出来た。さらに、TAK-1阻害薬も入手した市販されているもので活性を十分に押さえることが可能であり、この試薬を用いることで検討を進めることが出来た。そして、TAK-1阻害により骨髄腫細胞でのPim-2発現がほぼ抑制されるという結果であったため、TAK-1-Pim-2経路という新たな腫瘍進展のシグナル伝達機序に着目できた。このように、実験に必要な試薬が入手出来、予想した結果が順調に出たので計画以上に進行した。

Strategy for Future Research Activity

骨髄腫細胞と骨髄微小環境側の細胞におけるTAK-1-Pim2経路活性化の分子機序と、腫瘍進展と骨病変の形成に重要なシグナルへの関与を明らかにし、TAK-1阻害の治療効果を動物モデルで実証する。

Research Products

• [Journal Article] Susceptibility to bendamustine considerably varies among myeloma cells, but is enhanced in acidic conditions (2016)
  • Author(s): Nakamura S , Miki H, Oda A, Amachi R, Teramachi J, Sogabe K, Fujino H, Maruhashi T, Fujii S, Kagawa K , Abe M.
  • Journal Title: International Journal of Myeloma Volume: 6 Pages: 7-11
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Effective impairment of myeloma cells and their progenitors by blockade of monocarboxylate transportation (2015)
  • Author(s): 6. Hanson DJ, Nakamura S, Amachi R, Hiasa M, Oda A, Tsuji D, Itoh K, Harada T, Horikawa K, Teramachi J, Miki H, Matsumoto T, Abe M.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 6 Pages: 33568-33586
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5598.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Pivotal role of TAK-1 in tumor growth and bone destruction in myeloma: therapeutic impact of TAK-1 inhibition (2015)
  • Author(s): Jumpei Teramachi, Masahiro Hiasa, Asuka Oda, Hirofumi Tenshin, Ryota Amachi, Takeshi Harada, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Tatsuji Haneji, Toshio Matsumoto and Masahiro Abe
  • Organizer: American Society for Bone and Mineral Research Annual Meeting
  • Place of Presentation: Seattle (USA)
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-12
• [Presentation] Up-regulation of the pH sensor TRPV1 in myeloma cells and their adaption to an acidic microenvironment (2015)
  • Author(s): Ryota Amachi, Masahiro Hiasa, Jumpei Teramachi, Asuka Oda, Keiichiro Watanabe, Shingen Nakamura, Hirokazu Miki, Itsuro Endo, Eiji Tanaka, Toshio Matsumoto, Masahiro Abe
  • Organizer: American Society for Bone and Mineral Research Annual Meeting
  • Place of Presentation: Seattle (USA)
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-12