Targeting cancer stem cells in chronic myeloid neoplasms

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461424
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 竹中 克斗 九州大学, 大学病院, 講師 (30301295)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: がん幹細胞 / 免疫不全マウス / 幹細胞アッセイシステム

Outline of Annual Research Achievements

ヒトがん幹細胞を標的とする新世代のがん治療法は、急性骨髄性白血病(AML)において、その実用化が目前である、一方で、高齢者造血器腫瘍の多くを占める慢性骨髄性腫瘍（骨髄増殖性腫瘍(MPN)および骨髄異形成症候群(MDS))では、疾患原因遺伝子や、疾患進行のメカニズムが解明されておらず、この分野の分子標的療法の開発が遅れている原因となっている。今後、わが国の人口高齢化に伴って、MPN/MDS症例の増加が予想されるが、MPN/MDSでは、腫瘍性幹細胞もいまだ同定されていない。これは、幹細胞アッセイに用いられる免疫不全マウスを用いた異種移植アッセイでは、MPN/MDS細胞の生着が非常に低く、MPN/MDS幹細胞の同定が困難であることに起因している。このため、本課題では、現存の免疫不全マウスを改良し、繁殖能力の高いB6ラインに、Rag2欠損、IL2Rｇ欠損によって、マウスT細胞分化を遮断し、ヒトSIRPAノックインによる完全マクロファージ寛容の導入と、マウス骨髄環境を改変したマウスを交配し、MPN/MDS幹細胞の生着効率を高めた新規ラインを樹立し、MPN/MDS幹細胞の分離・同定と、疾患モデルマウスの確立を目指している。
我々は、すでに、B6バックグラウンドで、Rag2欠損、IL2Rｇ欠損に、ヒトSIRPAノックインを導入した、B6.Rag2(null)IL2Rg(null)Sirpa(human/human)マウスを樹立した。当該年度では、マウスコロニーの拡大と、正常造血幹細胞の生着効率の検証を行い、極めて高いヒト造血細胞の生着が得られており、引き続き、新規マウスラインの検証とともに、MPN/MDS細胞の移植を行い、マウス内での疾患再構築と、引き続き、幹細胞分画の同定を進めていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Clinical features and outcomes of patients with primary myelofibrosis in Japan: report of a 17-year nationwide survey by the Idiopathic Disorders of Hematopoietic Organs Research Committee of Japan. (2017)
  • Author(s): Takenaka K, Shimoda K, Uchida N, Shimomura T, Nagafuji K, Kondo T, Shibayama H, Mori T, Usuki K, Azuma T, Tsutsumi Y, Tanaka J, Dairaku H, Matsuo K, Ozawa K, Kurokawa M, Arai S, Akashi K.
  • Journal Title: Int J Henatol Volume: 105 Pages: 59-69
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2102-3.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Enhanced Reconstitution of Human Erythropoiesis and Thrombopoiesis in an Immunodeficient Mouse Model with Kit(Wv) Mutations. (2016)
  • Author(s): Yurino A, Takenaka K, Yamauchi T, Nunomura T, Uehara Y, Jinnouchi F, Miyawaki K, Kikushige Y, Kato K, Miyamoto T, Iwasaki H, Kunisaki Y, Akashi K
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 13 Pages: 425-438
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.07.002.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Calreticulin mutation does not contribute to disease progression in essential thrombocythemia by inhibiting phagocytosis. (2016)
  • Author(s): Daitoku S, Takenaka K, Yamauchi T, Yurino A, Jinnouchi F, Nunomura T, Eto T, Kamimura T, Higuchi M, Harada N, Saito N, Miyamoto T, Iwasaki H, Akashi K
  • Journal Title: Exp Hematol Volume: 44 Pages: 817-825
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.05.001.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Introduction of Macrophage Tolerance By Human SIRPA Knock-in Enhances Peripheral Reconstitution of Human Hematopoiesis in Xenotransplantation Model (2016)
  • Author(s): Jinnnouchi F, Takenaka K, Iwamoto C, Yamauchi T, Yurino A, Nunomura T, Kikushige Y, Kato K, Miyamoto T, Akashi K
  • Organizer: the 58th of annual meeting of American Society of Hematology
  • Place of Presentation: San Diego, CA
  • Year and Date: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • Int'l Joint Research