2015 Fiscal Year Research-status Report
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26461425
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
小島 研介 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10332793)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | p53 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
白血病細胞が能動的に自己のp53シグナルをOFFにすることで、白血病を支える白血病微小環境を、白血病細胞にとって都合のよいように調整しているという仮説をたて、造血器腫瘍がもつp53の機能異常が、白血病微小環境に与える影響と、白血病微小環境から腫瘍へのフィードバックに与える影響とそのメカニズム、さらにはp53による白血病―白血病微小環境のフィードバック・ループの治療制御を目指した研究をおこなっている。骨髄微小環境を模した急性骨髄性白血病（AML）モデルにおいて、白血病細胞は間葉系幹細胞（MSC）のNFkB経路の活性化を誘導することがわかったが、これはAML/MSCいずれに対してもp53非依存性であった。また、放射線刺激/MDM2阻害によって誘導されるp53の活性化はMSCのCXCL12の発現を抑制したが、これもAML のp53非依存性であった。Isogenicな白血病・リンパ腫細胞を用いてp53の発現状態を制御し、それがMSCに与える影響を検討したが、造血器腫瘍細胞がMSCに与える刺激効果はp53に強く影響を受けるものではなかった。そこで、骨髄微小環境においても抗白血病効果を示す薬剤を抽出した。多くの通常抗がん剤、FLT3阻害剤は、MSCとの共培養環境では抗白血病効果が減弱した（50-80％）が、 MDM2阻害、XPO1およびBMI-1阻害はこのような環境下でも十分な抗白血病効果を示した。XPO1阻害やBMI-1阻害もp53の活性化を誘導するので、これらが白血病微小環境による白血病保護を無効化するかどうか検討を進めている。さらに、p53の機能的な活性化誘導を惹起するため、p53のリン酸化による転写活性化を企図し、PPM1D阻害を用いて白血病―白血病微小環境のフィードバック・ループの破綻を目指した検討もおこなっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究実績の概要に記載するように、当初の仮説の通りには研究は進行していないが、そこから得られたデータをもとに、幾つかの研究が生まれ、ピットフォールは回避された。研究成果も順調に得られており、本研究助成金による研究による主論文としてCancer Scienceに2報（2014 & 2015）掲載に至り、Oncotargetも現在修正投稿中である。また派生的に幾つかの研究（Cell Reports 2015、Sience Signaling 2016）へ、本研究成果は転化されている。また、NSGマウスを用いたPDXモデルも確立された。
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| Strategy for Future Research Activity |
骨髄微小環境を模した in vitroモデル、マウス PDXモデルを用いて、分子生物学的手法を用いてp53による白血病―白血病微小環境のフィードバック・ループの治療的制御を目指した研究をさらにすすめてゆく。なお、患者白血病細胞の使用に関しては院内審査委員会の承認を得ている。
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[Journal Article] ATF4 induction through an atypical integrated stress response to ONC201 triggers p53-independent apoptosis in hematological malignancies.2016
Author(s)
Ishizawa J, Kojima K, Chachad D, Ruvolo P, Ruvolo V, Jacamo RO, Borthakur G, Mu H, Zeng Z, Tabe Y, Allen JE, Wang Z, Ma W, Lee HC, Orlowski R, Sarbassov dos D, Lorenzi PL, Huang X, Neelapu SS, McDonnell T, Miranda RN, Wang M, Kantarjian H, Konopleva M, Davis RE, Andreeff M.
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Journal Title
Science Signaling
Volume: 9
Pages: ra17
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Results of the Phase I Trial of RG7112, a Small-Molecule MDM2 Antagonist in Leukemia.2016
Author(s)
Andreeff M, Kelly KR, Yee K, Assouline S, Strair R, Popplewell L, Bowen D, Martinelli G, Drummond MW, Vyas P, Kirschbaum M, Iyer SP, Ruvolo V, González GM, Huang X, Chen G, Graves B, Blotner S, Bridge P, Jukofsky L, Middleton S, Reckner M, Rueger R, Zhi J, Nichols G, Kojima K.
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 22
Pages: 868-876
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Mitochondrial profiling of acute myeloid leukemia in the assessment of response to apoptosis modulating drugs.2015
Author(s)
Ishizawa J, Kojima K, McQueen T, Ruvolo V, Chachad D, Nogueras-Gonzalez GM, Huang X, Pierceall WE, Dettman EJ, Cardone MH, Shacham S, Konopleva M, Andreeff M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0138377
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Ribosomal biogenesis and translational flux inhibition by the selective inhibitor of nuclear export (SINE) XPO1 antagonist KPT-185.2015
Author(s)
Tabe Y*, Kojima K*, Yamamoto S, Sekihara K, Matsushita H, Davis RE, Wang Z, Ma W, Ishizawa J, Kazuno S, Kauffman M, Shacham S, Fujimura T, Ueno T, Miida T, Andreeff M (*equal contribution).
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0137210
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The novel combination of dual mTOR inhibitor AZD2014 and pan-PIM inhibitor AZD1208 inhibits growth in acute myeloid leukemia via HSF pathway suppression.2015
Author(s)
Harada M, Benito J, Yamamoto S, Kaur S, Arslan D, Ramirez S, Jacamo R, Platanias L, Matsushita H, Fujimura T, Kazuno S, Kojima K, Tabe Y, Konopleva M.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 6
Pages: 37930-47
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] MDM2 Inhibitor, Nutlin 3a, induces p53 dependent autophagy in acute leukemia by AMP kinase activation.2015
Author(s)
Borthakur G, Duvvuri S, Ruvolo V, Tripathi DN, Piya S, Burks J, Jacamo R, Kojima K, Ruvolo P, Fueyo-Margareto J, Konopleva M, Andreeff M. MDM2 Inhibitor, Nutlin 3a, induces p53 dependent autophagy in acute leukemia by AMP kinase activation.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0139254
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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