2016 Fiscal Year Annual Research Report
Functional disruption of leukemia microenvironment by leukemia p53
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26461425
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| Research Institution | Saga University |
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Principal Investigator |
小島 研介 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10332793)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 白血病 / p53 / 微小環境 / 幹細胞 / MDM2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
白血病細胞が能動的に自己のp53シグナルをOFFにすることによって、白血病を支える白血病微小環境を白血病細胞が白血病細胞にとって都合のよいように調整しているという仮説をたてた。急性骨髄性白血病の治療抵抗性にかかわる遺伝子異常である FLT3-ITDは、AKT-MDM2経路を介して白血病の p53機能を抑制していた。白血病が白血病を支える微小環境に与える影響と、白血病微小環境から白血病へのフィードバック効果を、骨髄微小環境を模した急性骨髄性白血病モデルを用いて検証をおこなった。一定量以上の放射線照射や特定の化学療法剤、あるいはMDM2、XPO1、PPM1D等の p53制御因子を能動的にコントロールすることにより、白血病のみならず白血病を支持する間葉系細胞においてp53の活性化を誘導したところ、急性の p53の活性化は（１）白血病細胞の PD-L1発現を抑制するとともに、（２）白血病細胞を支える間葉系細胞に SDF-1 (CXCL12)の発現・分泌の低下を誘導することが明らかになった。いずれも転写レベルでの抑制が認められており、後者は p53-HIF1経路の関与が疑われた。続いて、腫瘍内不均一性と多剤耐性を示す幹細胞の存在による、造血器腫瘍治療耐性の打破を目指し、p53非依存性の治療戦略の可能性を検討した。その中で、BMI-1阻害は急性骨髄性白血病（幹細胞を含む）に対して細胞死誘導効果、および造血支持細胞（間葉系細胞）に白血病支持機能の阻害作用を有することを明らかにした。白血病微小環境を標的にした新たな治療戦略は、治療成果を向上させる可能性が示唆された。
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[Journal Article] The novel BMI-1 inhibitor PTC596 downregulates MCL-1 and induces p53-independent mitochondrial apoptosis in acute myeloid leukemia progenitor cells.2017
Author(s)
Nishida Y, Maeda A, Kim MJ, Cao L, Kubota Y, Ishizawa J, AlRawi A, Kato Y, Iwama A, Fujisawa M, Matsue K, Weetall M, Dumble M, Andreeff M, Davis TW, Branstrom A, Kimura S, Kojima K.
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Journal Title
Blood Cancer J
Volume: 17
Pages: e527
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] FZR1 loss increases sensitivity to DNA damage and consequently promotes murine and human B cell acute leukemia.2017
Author(s)
Ishizawa J, Sugihara E, Kuninaka S, Mogushi K, Kojima K, Benton CB, Zhao R, Chachad D, Hashimoto N, Jacamo RO, Qiu Y, Yoo SY, Okamoto S, Andreeff M, Kornblau SM, Saya H.
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Journal Title
Blood
Volume: 129
Pages: 1958-1968
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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