2016 Fiscal Year Annual Research Report
The functional involvement of PDPK1 in the pathophysiology of multiple myeloma
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26461429
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
黒田 純也 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70433258)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 多発性骨髄腫 / PDPK1 / RSK2 / miR-375 / 分子標的 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、高度難治性造血器悪性腫瘍である多発性骨髄腫において、普遍的に治療標的となりうる分子制御異常の同定に取り組んだ。その結果、骨髄腫細胞では、セリン・スレオニンキナーゼであるPDPK1(PDK1)と、その下流キナーゼであるRSK2がcyclin D、c-Myc, IRF4などの活性を制御し、腫瘍細胞の増殖や生存に重要な役割を担うこと、PDPK1/RSK2経路の活性化は約90％以上の症例において病態形成の初期から進行期まで普遍的に認められる現象であることを見出した。さらには、PDPK1恒常的活性化はPDPK1の発現亢進と分子内自己リン酸化によるものであること、PDPK1の過剰発現はmiR-375の発現低下が原因であることを見出した。また、miR-375の発現低下はメチル化やアセチル化異常などエピジェネティック異常が重複して誘導していること、こうした異常は病初期から普遍的に認められるものであること、miR-375発現低下はPDPK1に加え、JAK2やIGF-1Rなどの分子の発現も制御することで病態形成の根幹を担う異常であることも見出した。また、本研究では、こうした異常は脱メチル化剤やヒストン脱アセチル化阻害剤などのエピジェネティック治療薬により制御可能な可能性も示された。一方、循環血液中のtumor-derived circulating DNAにおけるPDPK1発現や、circulating miR-375の検討を進めたが、これらの診断バイオマーカーの臨床応用は適切ではないことが示され、あくまで治療標的としての研究の発展が望ましいことが方向性として示された。今後、骨髄腫に対するmiR-375/PDPK1/RSK2標的治療の開発を展開するとともに、他の造血器悪性腫瘍にも対象を拡大し、本経路の機能的意義、治療標的としての可能性について研究を展開中である。
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[Journal Article] Epigenetic repression of miR-375 is the dominant mechanism for constitutive activation of the PDPK1/RPS6KA3 signalling axis in multiple myeloma.2017
Author(s)
Tatekawa S, Chinen Y, Ri M, Narita T, Shimura Y, Matsumura-Kimoto Y, Tsukamoto T, Kobayashi T, Kawata E, Uoshima N, Taki T, Taniwaki M, Handa H, Iida S, Kuroda J.
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Journal Title
British Journal of Haematology
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] The Abnormal Repression of Mir-375 Expression By Overlapping Epigenetic Dysregulations in Myelomas.2016
Author(s)
Tatekawa S, Chinen Y, Shimura Y, Matsumura-Kimoto Y, Nagoshi H, Kobayashi T, Kawata E, Narita T, Ri M, Handa H, Uoshima N, Iida S, Kuroda J.
Organizer
The American Society of Hematology 57th Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
SanDiego, USA
Year and Date
2016-12-03 – 2016-12-06
Int'l Joint Research
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[Presentation] The epigenetic dysregulation of miR-375 for PDPK1 overexpression/activation in multiple myeloma.2016
Author(s)
Tatekawa S, Chinen Y, Shimura Y, Kimoto-Matsumura Y, Nagoshi H, Kobayashi T, Kawata E, Narita T, Ri M, Handa H, Uoshima N, Iida S, Kuroda J.
Organizer
第78回日本血液学会学術総会
Place of Presentation
横浜、日本
Year and Date
2016-10-13 – 2016-10-15
Int'l Joint Research
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