Phosphorylation-mediated EZH2 inactivation promotes drug resistance in multiple myeloma.

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461430
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 造血器腫瘍 / 薬剤耐性 / エピジェネティクス

Outline of Annual Research Achievements

多発性骨髄腫細胞の薬剤耐性獲得に鍵となるヒストンH3の27番目のリジン(H3K27)へのメチル化抑制を介した機構の解明を進めた。これまでの解析の結果、骨髄腫細胞ではストローマ細胞との接着時、PI3K/Akt/IGF-1Rキナーゼ経路の活性化によりEZH2がリン酸化されて不活性化、遺伝子発現抑制に働くヒストン修飾であるH3K27のメチル化が抑制されて、抗アポトーシスに働くBcl-2、IGF-1などの発現が亢進し、耐性を獲得する可能性を明らかにした。H28年度はその検証のため、short hairpin-RNA(sh-RNA)を用いたloss-of-function 解析を進めた。まず、EZH2のリン酸化を担うPI3KやAKT、IGF-1R、及びH3K27メチル化抑制の下流で発現亢進するIGF-1に対するsh-RNA導入により、それぞれの発現をノックダウンさせた骨髄腫細胞株亜株を樹立した。これらの亜株をストローマ細胞との接着下において抗がん剤を作用させたが、有意な薬剤耐性は見られなかった。これまでの解析の結果から、PI3K/Akt/IGF-1Rキナーゼ阻害剤が、EZH2リン酸化を抑制し、薬剤耐性克服にも有効なことを明らかにしている。従って、ストローマ細胞との接着を介した薬剤耐性獲得には、PI3K/Akt/IGF-1Rキナーゼ経路の活性化、その下流でEZH2リン酸化によるH3K27メチル化抑制、及びIGF-1発現の亢進が鍵となっていることを明らかにした。なお本研究は、多発性骨髄腫の薬剤耐性におけるエピジェネティク制御メカニズムを明らかにした初めての報告である。

Research Products

• [Int'l Joint Research] オスロ大学(ノルウェー)
  • Country Name: NORWAY
  • Counterpart Institution: オスロ大学
• [Journal Article] Specific anti-leukemic activity of PD0332991, a CDK4/6 inhibitor, against Philadelphia-chromosome positive lymphoid leukemia. (2016)
  • Author(s): Nemoto A, Saida S, Kato I, Kikuchi J, Furukawa Y, Maeda Y, Akahane K, Honna-Oshiro H, Goi K, Kagami K, Kimura S, Sato Y, Okabe S, Niwa A, Watanabe K, Nakahata T, Heike T, Sugita K, and Inukai T.
  • Journal Title: Mol Cancer Ther Volume: 15 Pages: 94-105
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-14-1065.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Epigenetic mechanisms of cell adhesion-mediated drug resistance in multiple myeloma. (2016)
  • Author(s): Furukawa Y, Kikuchi J.
  • Journal Title: Int. J. Hematol Volume: 104 Pages: 281-292
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2048-5.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 細胞膜透過性ペプチドによる体細胞の初期化 (2017)
  • Author(s): 菊池次郎、林仲信、杉谷雅彦、長田直希、古川雄祐
  • Organizer: 第１６回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2017-03-09
• [Presentation] エピジェネティク機構の解明に基づく侵襲性の低いｉＰＳ細胞腫瘍化抑制法の開発 (2017)
  • Author(s): 長田直希、菊池次郎、齋藤詩緒里、卜部匡司、林仲信、杉谷雅彦、古川雄祐
  • Organizer: 第１６回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • Year and Date: 2017-03-09
• [Presentation] IGF-1R/PI3K/Akt as a critical signal transduction pathway of CAM-DR in multiple myeloma (2016)
  • Author(s): Jiro Kikuchi, Daisuke Koyama, Taeko Wada, Tohru Izumi, Peter O Hofgaard, Bjarne Bogen, and Yusuke Furukawa1
  • Organizer: 第７８回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Presentation] The shortest isoform of LSD1 act at the initial step to form pre-leukemic hematopoietic stem cells. (2016)
  • Author(s): Taeko Wada, Daisuke Koyama, Jiro Kikuchi, Hiroaki Honda, Yusuke Furukawa
  • Organizer: 第７８回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Presentation] Anti-leukemic activity of Carfilzomib against B-cell precursor ALL (2016)
  • Author(s): Kazuya Takahashi, Takeshi Inukai, Meixian Huang, Itaru Kuroda, Kinuko Hirose, Atsushi Waatanabe, Shinpei Somazu, Kumiko Goi, Kaiko Kagami, Masako Abe, Kanji Sugita, Chihiro Tomoyasu, Mio Yano, Toshihiko Imamura, Hajime Hosoi, Jiro Kikuchi, Yusuke Furukawa
  • Organizer: 第７８回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Remarks] 自治医科大学幹細胞制御研究部ホームページ
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/stem/index.html