2014 Fiscal Year Research-status Report
発作性夜間ヘモグロビン尿症患者のエクリズマブ治療反応性の検討
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26461447
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
西村 純一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80464246)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金倉 譲 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20177489)
柴山 浩彦 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60346202)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / 溶血 / エクリズマブ / 補体 / 遺伝子多型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エクリズマブ不応例の病態解析
これまでに本邦において345例にエクリズマブが投与され11例の不応例が確認され、全例でC5の単一ミスセンスヘテロ接合性変異c.2654G>Aを同定し、p.Arg885His多型が予測された。その後、400例を超す症例に投与され、さらに4例の不応例が確認されたが、いずれも日本型C5遺伝子多型であった。PNH患者におけるこの変異の保有率（3.8％）は、日本人健常者における保有率（3.5％）と同程度であった。この多型は漢民族集団においても同定された。エクリズマブ不応のアジア系アルゼンチン人患者の1例は、きわめて類似する変異c.2653C>Tを有し、p.Arg885Cysが予測された。in vitroで非変異C5、変異C5はいずれも溶血を引き起こしたが、エクリズマブと結合し、エクリズマブによって阻害されたのは非変異C5のみであった。in vitroにおける非変異C5、変異C5による溶血は、エクリズマブと異なるC5部位に結合するモノクローナル抗体を用いると完全に阻害された。以上のように、エクリズマブ不応例解析のシステムを構築した。
エクリズマブ反応不良例の病態解析
エクリズマブ投与後の血管外溶血顕在化解析のため、当院のエクリズマブ投与患者８例について、PNH型赤血球膜上のC3b蓄積の経過を追ったところ、当初の15ヶ月の観察では全例で増加傾向を認めていたが、その後の観察では頭打ちとなった（30~60%）。８例中唯一臨床的に血管外溶血が問題となっている症例では、IgGが低値（<500mg/dL）で原因不明の感染症を発症し、網内系が活性化（単球増加；20%→40%）し、貧血増悪を繰り返しているが、必ずしもC3b蓄積（30%）は多くなかった。エクリズマブ反応不良の要因は多岐に渡るので、症例ごとの詳細な解析が必要と思われた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
エクリズマブ不応例の病態解析
エクリズマブ不応例解析のシステムを構築したので、今後は世界各国からの不応例解析にも対応可能となり、不応例の病態解析を推進していく。
エクリズマブ反応不良例の病態解析
エクリズマブ反応不良例の実態調査については、ワーキンググループを立ち上げプロトコール作成に向けて準備を進めているが、観察研究として実施可能か、介入研究が不可避か、また予算面の問題もあり実現に至っていない。Human TPO Immunoassayキットを用いたTPO測定と多項目自動血球分析装置XE-5000を用いた網状血小板測定による骨髄不全症の解析については、順調にすすんでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
エクリズマブ不応例の病態解析
世界各国からの不応例の病態解析を推進していくとともに、エクリズマブの適応拡大に伴い、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）等に対する不応例についても積極的に対応していきたい。
エクリズマブ反応不良例の病態解析
反応不良については血管内溶血も考慮する必要があると考えられ、大阪大学医学部附属病院中央検査部との共同研究によるフローサイトメトリーを用いた尿ヘモジデリンの定量化とその他の臨床検査所見（LDH、ハプトグロビン、尿潜血、尿ヘモジデリン）を比較することにより解析していく。
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