2016 Fiscal Year Annual Research Report
The role of myotubularins in pathogenesis of microscopic polyangiitis.
Project/Area Number |
26461458
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Research Institution | Akita University |
Principal Investigator |
木村 洋貴 秋田大学, 生体情報研究センター, 特任助教 (30382899)
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Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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Keywords | 顕微鏡的多発血管炎 / 好中球細胞外トラップ / MTMRファミリー |
Outline of Annual Research Achievements |
顕微鏡的多発血管炎(MPA) は小血管の壊死性血管炎で,肺胞出血,糸球体腎炎などを合併する自己免疫疾患で病態は不明な点が多い.自己抗体の Anti-neutrophilic cytoplasmic antibody (ANCA) が産生されることが特徴的である.最近,好中球はNADPH oxidase (NOX) 活性依存的に好中球細胞外トラップ (NETs) というクロマチンやMPOなどから構成される細胞外構造物の形成の異常がANCA 産生を介してMPAを発症させることが示唆されている.しかし,このNETs形成の異常がどのような制御機構の破綻によるかは未解明である.NOXの活性制御にはイノシトールリン脂質 (PIs) が関与するため,PIs代謝酵素でPI(3)P などのホスファターゼであるmyotubularinファミリー(MTMRs) 分子群に着目した. 従来,ヒトのMPAを再現した血管炎動物モデルの報告は非常に少ない.そのため我々は野生型マウスにヒト型MPAを誘発できる独自の方法を開発した.この方法は病理組織学的所見がヒト型MPAを再現し,ANCA上昇も認められた.この方法を用いて,いくつかの好中球特異的MTMRs遺伝子欠損マウスおよびPIsキナーゼ遺伝子欠損マウスにMPAを誘発し,組織学的検討,ANCA価測定を行った.さらにNOX活性,NETs形成,PIsの変化を含む細胞生物学的解析を行った. いくつかのMTMRs欠損の遺伝型では,野生型よりもNETs形成促進,ANCA上昇,組織学的重症度が上昇した.一方,このMTMRsの逆反応を触媒するPIsキナーゼの欠損はこれらを軽減した.さらにPIsキナーゼ特異的抑制薬はヒト好中球のNETs形成を抑制した.これらの結果からPI(3)P生成の抑制がNETs形成を抑制することを見出した.
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Vacuolar protein sorting 34 regulates myofibril proteostasis to prevent hypertrophic cardiomyopathy2017
Author(s)
Hirotaka Kimura, Satoshi Eguchi, Junko Sasaki, Keiji Kuba, Hiroki Nakanishi, Shunsuke Takasuga, Masakazu Yamazaki, Akiteru Goto, Hiroyuki Watanabe, Hiroshi Itoh, Yumiko Imai, Akira Suzuki, Noboru Mizushima and Takehiko Sasaki
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 2
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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