2015 Fiscal Year Research-status Report
関節リウマチを標的とした抗原特異的新規治療戦略の開発
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26461462
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
庄田 宏文 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20529036)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / T細胞受容体 / 自己抗原 / BiP / 抗酸菌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチ(RA)患者における自己抗原特異的CD4陽性T細胞の病態への関与の解明、および治療への応用を目標とした研究を行っている。特に、RAにおける主要な自己抗原BiPに着目して検討を行ってきた。BiP336-355ペプチドはRA患者においてエフェクターT細胞を活性化するエピトープであり、病勢との相関、自己抗体との関連を報告している(Shoda H, et al. Arthritis Rheum. 2015)。しかし、なぜRA患者で自己反応性T細胞が出現するかは不明であった。
BiPとMycobacterium(Myc) HSP70は分子相同性が高いとされており、今回MycHSP70由来のエピトープ(MycHSP70 287-306)に反応するエフェクターT細胞がRA患者で活性化していることを見出した。マウスモデルではMycHSP70免疫により、BiPへの免疫応答が惹起され、またMycHSP70 287-306を経口投与することでマウス関節炎は軽減した(Shoda H, et al. Sci Rep. 2016)。
RA患者末梢血CD4陽性T細胞におけるT細胞受容体(TCR)レパトア解析については、高速シークエンサーを用いた解析によりRA患者ではナイーブT細胞、メモリーT細胞ともにクローナルな増殖がみられることがわかった。興味深いことに増殖の程度はRAの疾患活動性、Shared epitope陽性と相関しており、Shared epitopeによる抗原提示と病勢との関連が示唆された。一方で血清中サイトカイン濃度とTCRレパトアの関連は乏しく、RA患者におけるTCRレパトア構成における抗原特異的反応の重要性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成27年度の目標として、RAにおけるTCRレパトア解析を予定しており、解析についてはほぼ終了している状態である。一方で、dominant cloneについてはtrialにより差が大きく、特定のcloneに絞りきれない状況である。また、微生物HSP70とBiPとの分子相同性による自己免疫応答誘導についても解析は終了し原著論文発表に至っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
RAにおけるTCRレパトア解析については、RA治療前後での変化についてのサンプル収集、データ解析を行う予定であり、TCRレパトアに影響する因子についての考察を深めることを目的としている。
BiPに関しては、疎水性の高い新たなBiP由来エピトープをスクリーニング中である。preliminaryな検討では、RA末梢血からのIL-10産生を強力に誘導することが判明しており、抑制能の検討、マウスモデルでの治療効果検討などを予定している。
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| Causes of Carryover |
試薬代の節約により、残額が発生した
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
継続課題の遂行に必要な試薬代として使用する
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