2016 Fiscal Year Annual Research Report
AU-rich element dependent mRNA regulation in functional change of rheumatoid arthritis synoviocyte
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26461463
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
山崎 聡士 久留米大学, その他部局等, 講師 (30367388)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉山 英二 広島大学, 病院(医), 教授 (70179167)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | mRNA / 3'UTR / AU-rich element / サイトカイン / 関節リウマチ / 滑膜細胞 / 発現制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝子発現の変化は、関節リウマチにおける炎症および関節破壊と密接に関連する。本研究では、AUUUA反復が3 '非翻訳領域（3'UTR）で特徴付けられる独特のAU-rich element（ARE）を介してRA関連mRNAの代謝を調節するサイトカインの同定を試みた。
AREを有するRA関連遺伝子（CXCL2、PIM1、CSF2、IL12B、IL1B、TNF、TNFRSF10B、HIF1A、ARHGEF2）の3'-UTR配列を、pmirGLO Dual-Luciferaseのホタルルシフェラーゼ遺伝子の3 '末端に挿入し、U2OS細胞へ導入した。その後サイトカインで12時間刺激後、ルシフェラーゼ活性を分析した。 mRNA結合分子であるTIA1、TIAR、TTP、HuRを同時にトランスフェクトした。滑膜細胞におけるCXCL2 mRNAの発現はRT-PCRで測定した。
IL-1βは用量依存的にCXCL2の3'UTRを有するレポーターのルシフェラーゼ活性を増加させた。滑膜細胞におけるCXCL2 mRNA発現はIL-1βによって顕著に亢進し、その半減期も有意に延長した。 TIA1、TIAR、TTP、HuRなどのRNA結合タンパク質の中で、TTPがCXCL2 mRNAの3'UTRによるルシフェラーゼ活性を抑制した。
結論として、CXCL2 mRNAの代謝がIL-1βによって安定化され、FLSにおけるCXCL2 mRNAの顕著な増加をもたらすことが示された。 CXCL2は、多形核白血球の走化性誘引のために種々の細胞から分泌され、感染および自己免疫疾患の病因に関与するケモカインである。したがって、IL-1βシグナル伝達は、炎症を起こした関節における好中球の動員のために、TTPのようなRNA結合タンパク質を調節することによってCXCL2 mRNAを安定化すると考えられた。
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