ユビキチン化修飾系を治療標的とする膠原病の新規治療法の可能性について

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461468
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 吉見 竜介 横浜市立大学, 医学部, 助教 (70585265)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岳野 光洋 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (50236494) ; 上田 敦久 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (60295483)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 膠原病学

Outline of Annual Research Achievements

いくつかの膠原病疾患のおいてはI型インターフェロン（IFN）の過剰産生が病態形成に寄与すると考えられており，I型IFNの産生を制御することは膠原病疾患の新しい治療戦略となる可能性がある．本研究では，①E3ユビキチンリガーゼ活性を持つTRIMファミリーの各膠原病疾患における発現プロファイル，②各膠原病疾患におけるTRIMファミリー発現量とI型IFN産生の関連性，③各膠原病疾患におけるIRFファミリーのユビキチン化の状態とTRIMファミリーの関連性，④ユビキチン修飾系に作用する既知低分子化合物によるI型IFN産生制御の可能性の4点を調べることにより，膠原病疾患でのI型IFNの産生におけるユビキチン修飾系の役割，および新たな治療戦略としてのユビキチン修飾系関連薬の可能性について検討している．当該年度は主に上記①および②を目的として研究サンプルの収集とそれを用いた基礎的解析を行った．まずSLE，SS，SSc，PM/DMの患者，および健常者の各5例ずつ末梢血から密度勾配遠心法によってPBMCを分離し，逆転写酵素を用いてcDNAを作製した．次に，得られたcDNAを用いてTRIM蛋白群のmRNA発現量を網羅的に調べた．その結果，いくつかの疾患において健常者との間にTRIM21の発現量の差がみられた．現在得られたcDNAを用いて，他のTRIMファミリーの発現やI型IFN群の産生量についても各疾患群と健常者で比較検討中である．

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

各疾患における患者および健常者から検体は順調に得られており，cDNAおよびウェスタンブロットのサンプルとして蓄積が進んできている．また，基礎的な解析はすでにある程度進んできており，実験系も確立されつつある．

Strategy for Future Research Activity

次年度以降は，各疾患の症例数を蓄積し，上記で得られたTRIM21の発現量の健常者との差を確認するとともに，各膠原病疾患におけるTRIMファミリーの発現量とI型IFN群の発現の関連を解析し，さらにIRFファミリーの発現量およびユビキチン化の程度を調べる予定である．

Research Products

• [Presentation] SLE病態ではIRFファミリーのユビキチン化が減少している． (2015)
  • Author(s): 神山玲光, 吉見竜介, 岸本大河, 岳野光洋, 上田敦久, 尾里啓子, 石ヶ坪良明.
  • Organizer: 第59回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • Year and Date: 2015-04-23 – 2015-04-25
• [Presentation] The dysfunction of the E3 ubiquitin ligase TRIM21 in systemic lupus erythematosus. (2014)
  • Author(s): Reikou Kamiyama, Ryusuke Yoshimi, Toshinori Tsukahara, Atsuhisa Ueda, Mitsuhiro Takeno, Keiko Ozato, Yoshiaki Ishigatsubo.
  • Organizer: The American Association of Immunologists 101st Annual Meeting
  • Place of Presentation: Lawrence Convention Center（Pittsburgh, Pennsylvania, USA）
  • Year and Date: 2014-05-02 – 2014-05-06
• [Presentation] 全身性エリテマトーデスにおけるTRIM21の役割． (2014)
  • Author(s): 神山玲光, 吉見竜介, 國下洋輔, 岸本大河, 峯岸薫, 浜真麻, 桐野洋平, 浅見由希子, 上田敦久, 上田敦久, 岳野光洋, 石ヶ坪良明.
  • Organizer: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [Presentation] 強皮症において抗SS-A抗体は指尖潰瘍の発現と関連する． (2014)
  • Author(s): 吉見竜介, 渡邉俊幸, 小林幸司, 神山玲光, 峯岸薫, 浜真麻, 桐野洋平, 浅見由希子, 山崎哲, 関口章子, 須田昭子, 出口治子, 井畑淳, 上田敦久, 大野滋, 岳野光洋, 川井孝子, 五十嵐俊久, 長岡章平, 石ヶ坪良明.
  • Organizer: 第58回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: グランドプリンスホテル新高輪（東京）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-26