2014 Fiscal Year Research-status Report
末梢血単球を標的とした強皮症に対する新規治療法の開発
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26461471
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
桑名 正隆 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50245479)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 強皮症 / 単球 / マクロファージ / 肺高血圧症 / 肺線維症 / 動物モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちが見出した強皮症動物モデルの転写因子AP-1を構成するFra-1を高発現するトランスジェニック(TG) マウスは皮膚硬化、肺間質の線維化、肺動脈のリモデリングを自然発症する。本マウスにおける線維化のメカニズムを追究するため、年齢および性をマッチさせたFra-1 TGマウスおよび野生型マウスの皮膚、肺組織を経時的に免疫組織化学、免疫蛍光多重染色により評価した。その結果、TGマウスでは肺間質の線維化や肺動脈の内膜・中膜の増殖と肥厚、線維化に先行して単核球の組織への浸潤を認めた。これら浸潤細胞の大半はCD11b+/CD68+のマクロファージであった。最近、CD4+T細胞と同様に単球・マクロファージも大きくM1とM2に分類され、M1は主に細胞障害、M2は免疫制御や組織修復、線維化への関与が示されている。そこで、組織に浸潤するマクロファージのサブセットを調べるため、特異的マーカーを用いた免疫組織化学によりM2/M1比を検討した。その結果、TGマウスで野生型に比べてM2/M1比が有意に高値を呈していた（4.7 ± 0.9 versus 0.2 ± 0.1, P < 0.05）。したがって、Fra-1 TGマウスでは皮膚や肺組織にM2に偏倚したマクロファージがリクルートされ、その結果として組織のリモデリング、線維化が誘導されることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Fra-1 TGマウスの繁殖が難しく、実験に必要な数を確保することが困難であったが、得られたマウスを用いて病態の中心となるM2マクロファージを同定することができた。しかし、それ以上の詳細な追究は十分に進捗したと言い難い。また、平成26年度中途に研究代表者の所属施設が異動となったために、実験室や動物飼育施設の立ちあげに時間を要した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ようやく実験室が稼働し、マウスの繁殖できる体制が整ったことから、来年度は当初の予定通りM2マクロファージの組織リモデリング、線維化を促進するメカニズム、M2マクロファージが病変局所のルクルートされる機序を追究する。Fra-1 TGマウス繁殖の困難さから、マウスを用いた実験がはかどらない可能性があるため、同時に強皮症患者検体を用いたM2マクロファージやFra-1を含めたAP-1構成蛋白の役割について検討を進める予定である。
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| Causes of Carryover |
平成26年度中途に研究代表者の所属施設が異動となったために、実験室や動物飼育施設の立ちあげに時間を要した。そのため、消耗品として使用予定の研究費の一部を平成27年度に繰り越した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
元来、平成26年度に実施予定であった実験に消耗品として用いる。
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[Journal Article] Autoantibodies to RuvBL1 and RuvBL2: a novel systemic sclerosis-related antibody associated with diffuse cutaneous and skeletal muscle involvement.2014
Author(s)
Kaji K, Noreen F, Medsger TA Jr, Satoh T, Hoshino K, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Lucus M, Schnure A, Ogawa F, Sato S, Takehara K, Fujimoto M, and Kuwana M.
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Journal Title
Arthritis Care Res
Volume: 66
Pages: 575-584
DOI
Peer Reviewed
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