2015 Fiscal Year Research-status Report
滑膜細胞調節因子シノビオリンによる関節リウマチ骨軟骨破壊機構の解明
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26461478
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
八木下 尚子 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40367389)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
荒谷 聡子 東京医科大学, 医学部, 講師 (40387064)
中島 利博 東京医科大学, 医学部, 教授 (90260752)
藤田 英俊 東京医科大学, 医学部, 講師 (90571802)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 遺伝子 / タンパク質 / 動物 / 関節リウマチ / 滑膜細胞 / 小胞体関連分解 / 骨代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチ（RA）はQOLを脅かす疾患で、超高齢化社会を迎えた我が国では今後さらに罹患者が増大すると考えられている。現在、骨破壊と線維化の進んだエンドステージの患者に対して有効な治療法はないため、医療・社会・経済の面からRAの病態形成の全貌を明らかにすることが求められている。我々がRA滑膜細胞から発見したシノビオリンは、RAの免疫応答異常、滑膜細胞の過増殖、線維化といった様々な病態形成に関与するが、骨・軟骨破壊との関与については明らかではなかった。そこで本研究では、軟骨細胞・骨芽細胞特異的シノビオリン遺伝子欠損マウスを作製し、シノビオリンの骨・軟骨における機能を明らかとすることでRAの根源的理解とその克服を目指すこととした。
前年度に、軟骨細胞・骨芽細胞特異的シノビオリンKOマウスを、II型コラーゲン、Sp7プロモーター制御下でCreを発現するマウスを、それぞれシノビオリンfloxedマウスと掛け合わせ作製したところ、軟骨細胞・骨芽細胞特異的シノビオリン遺伝子欠損マウスはいずれも体格が小さく、しかもメンデルの法則に則って出生しないことが明らかとなった。
そこで今年度は、胎生期より遺伝子型の解析を行い、各ステージでのKOマウスの存在率を検証することを試みた。さらにわずかに生存したマウスについて形態学的観察および剖検、組織学的な解析を進め、これらマウスでどのような変化が起こっているかについての詳細な表現型解析を行っている段階である。また、これらマウスより基質探索のためのサンプル準備を進めている。この解析結果により、シノビオリンの骨・軟骨における新たな機能が明確になることが期待される。さらにPGC-1βの影響がない場合の骨・軟骨組織の異常を検討するため、タモキシフェン誘導型全身性もしくは脂肪組織特異的シノビオリン/PGC-1βダブルKOマウスの作製を進めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画したシノビオリン遺伝子欠損マウスの作製および解析・サンプリングが進行している。ただし、メンデルの法則に則って出生しないことや、体格が小さいために早期に死亡してしまうことがほとんどであることがわかったため、交配数を調節して対応している。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続き、各KOマウスを作成し表現型の解析を行うとともに、シノビオリンが軟骨細胞・骨芽細胞において特異的な基質をユビキチン化し、代謝している可能性を検証するため、基質が蓄積していることが考えられる軟骨細胞・骨芽細胞特異的KOマウス由来軟骨組織、骨組織のサンプリングを進めている。メンデルの法則に則って出生しないことや、体格が小さいために早期に死亡してしまうことがあることがわかったため、サンプル量の確保が問題となることが分かったため、交配数を増やすなどして対応する。これにより得られたサンプルをそれぞれ用いて軟骨細胞・骨芽細胞特異的なシノビオリン基質の探索を行う。また軟骨細胞・骨芽細胞でのシノビオリンの欠損がRAとどのように関与するかを検討するため、RAにおける骨・軟骨破壊の主役となる破骨細胞の形成や活性化に及ぼす影響を軟骨細胞・骨芽細胞特異的KOマウス由来骨芽細胞と破骨細胞前駆細胞を用いたco-culture法により検討する。
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| Causes of Carryover |
少額の端数分を繰り越したため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度交付額と合わせて消耗品の購入に充てる
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] The E3 ligase synoviolin controls body weight and mitochondrial biogenesis through negative regulation of PGC-1β.2015
Author(s)
Fujita H, Yagishita N, Aratani S, Saito-Fujita T, Morota S, Yamano Y, Hansson MJ, Inazu M, Kokuba H, Sudo K, Sato E, Kawahara KI, Nakajima F, Hasegawa D, Higuchi I, Sato T, Araya N, Usui C, Nishioka K, Nakatani Y, Maruyama I, Usui M, Hara N, Uchino H, Elmer E, Nishioka K, Nakajima T.
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Journal Title
EMBO J
Volume: 34(8)
Pages: 1042-1055
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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