2016 Fiscal Year Annual Research Report
Dynamism of DNA methylation in Rheumatoid Arthritis
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26461479
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
中野 和久 産業医科大学, 医学部, 講師 (50406500)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 関節リウマチ / 滑膜細胞 / 炎症性サイトカイン / エピジェネティクス / DNAメチル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Ten-Eleven translocation（TET）タンパク質による能動的脱メチル化の機構の発見により、DNAメチル化ダイナミズムについての理解が急速に進んでいる。今回、我々は、能動的脱メチル化酵素であるTETタンパク質ファミリーの中で、TET3が、炎症性サイトカインの曝露下で誘導され、炎症記憶として関節リウマチ（RA）患者由来線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)の攻撃的表現型を残し、関節破壊に重要な役割を果たしていることを示す。C57BL/6 wild type (WT)及びTET3-hetero-deficient (TET3-/+)マウスにK/BxN血清で関節炎を誘導したところ、WT miceでは関節炎の誘導によるTET3の発現の上昇が観察され、TET3-/+miceでは、関節炎スコア、組織学的な滑膜炎症・増生、骨びらんスコアが有意に低下した。また、ヒトFLSではTNFなどの刺激で、TET3発現は有意に増加し、TET3蛋白発現と共に5hmC発現も促進した。さらにRA FLSにおけるTNF誘導性のCCL2産生とICAM-1発現はsiRNAによるTET3欠失により阻害された。これらの結果から、TNF等の持続的な炎症性サイトカイン曝露は、TET3依存性に炎症記憶としてFLSにCCL2やICAM-1などの発現を高いままで残し、パンヌス形成を促進することで関節破壊をきたしやすくしていることが示唆された。
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Research Products
(7 results)
