IL-1を分子標的とする低分子化合物を用いた炎症性疾患の治療法の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461481
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 右田 清志 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), その他部局等, その他 (60264214)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 増本 純也 愛媛大学, 学内共同利用施設等, 教授 (20334914) ; 川上 純 長崎大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90325639)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: IL-1 / インフラマソーム / 好中球 / 血清アミロイド / カスパーゼ1 / NOD様受容体

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、インフラマソームの活性化とそれに伴うカスパーゼ1の活性化、プロIL-Iβのプロセシングを効率よく誘導する実験系の確立を試みた。ヒト末梢血好中球を各種刺激により上記のインフラマソームの活性化が誘導するか検討した所、血清アミロイドA (SAA)の刺激で効率よく好中球のインフラマソームが活性化されることを明らかにした。SAAの刺激により好中球のpro-IL-Iβの遺伝子発現が誘導され、caspase-1の活性化、pro-IL-Iβから活性型IL-Iβのプロセシングが生じることを明らかにした。In vitroの実験系において、インフラマソームの活性化とそれに伴う活性型IL-Iβを誘導する実験系が確立できた。従来のインフラマソーム活性化によるIL-1を誘導する実験系はリポポリサッカライド（LPS）によるプライミングが必要とされており、生理現象を反映していると考えにくかったが、今回用いたSAAの濃度は10～20μg/mlと生理的濃度で十分に生体の炎症状態を反映しており、SAAの刺激単独でインフラマソームのプライミング、活性化を誘導できる。この実験系を用い、炎症刺激で誘導されるインフラマソーム活性化、及びIL-1の誘導につながる細胞内情報伝達系の解析、およびインフラマソームの活性化、シグナル、IL-1の誘導を阻害する低分子化化合物の探索を行っている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

一年間の研究期間中に、インフラマソーム活性化、IL-1誘導の実験系を確立し、生理的分子インフラマソーム活性化メカニズムを用いた解析ができた

Strategy for Future Research Activity

本研究で確立したインフラマソーム活性化の実験システムを用い、その細胞内シグナル伝達の詳細な解析、さらにシグナル分子阻害剤などの低分子化合物を用い、インフラマソーム活性化の抑制法を開発し、炎症疾患の創薬に繋げていく。
初年度は、実験系の確立に重点を置いたため、シグナル伝達の解析、遺伝子解析、サイトカイン測定など費用を要する実験を行うことができなかった。
次年度にこれら多額の費用を要する研究を行う予定である。

Causes of Carryover

初年度は、実験系の確立に重点を置いたため、シグナル伝達の解析、遺伝子解析、サイトカイン測定など費用を要する実験を行うことができなかった。
次年度にこれら多額の費用を要する研究を行う予定である。

Expenditure Plan for Carryover Budget

本研究で確立したインフラマソーム活性化の実験システムを用い、その細胞内シグナル伝達の詳細な解析、さらにシグナル分子阻害剤などの低分子化合物を用い、インフラマソーム活性化の抑制法を開発し、炎症疾患の創薬に繋げていく。