2015 Fiscal Year Research-status Report
転写因子TFEBを介したライソゾーム病細胞病態の解析と新規治療法の開発
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26461525
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 先天代謝異常症 / ライソゾーム病 / 病態解析 / 転写因子 / 脂質蓄積 / 酵素活性 / 神経変性疾患 / 治療法開発 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ライソゾーム病とは先天代謝異常症の疾患群の一つで、細胞内小器官ライソゾーム機能の遺伝的欠損により引き起こされる。ライソゾーム加水分解酵素の遺伝的欠損に対し、広範なライソゾーム機能に関連する遺伝子の転写レベルの制御を行う転写因子TFEBについて、ライソゾーム病疾患細胞を用い解析を行った。本年度は、昨年度のGM1-ガングリオシドーシスに加え、テイ・サックス病とゴーシェ病患者培養皮膚線維芽細胞株を用い、ヒトTFEB cDNAおよび核局在型変異TFEB cDNA発現ベクターの効果を調べた。結果、TFEBの過剰発現による機能亢進は、各ライソゾーム患者細胞内での欠損酵素活性の上昇を誘導し、種々の細胞病態に対する顕著な改善効果を認めた。今後は、さらに異なる疾患に対する効果を調べるとともに、各ライソゾーム病細胞におけるTFEB転写活性をルシフェラーゼアッセイ等で定量することで、TFEB発現の疾患細胞への効果の詳細な解析を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、昨年度のGM1-ガングリオシドーシスに加え、テイ・サックス病とゴーシェ病の細胞におけるTFEBの細胞病態に対する改善効果を明らかに出来た。一方で、各疾患に対するTFEB発現の効果が異なることも分かり、今後は他のライソゾーム病も含めた広範な解析の必要性が認識できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ムコ多糖症やファブリー病、マンノシドーシスなどのライソゾーム病細胞に対するTFEB過剰発現の効果を比較検討する。また、ルシフェラーゼアッセイにより、各ライソゾーム病細胞内のTFEB転写活性を定量化する。また、TFEBに関連するシグナル分子について検討を行う。さらに、TFEB発現亢進と薬理シャペロンを併用することによる、相乗治療効果についても、培養細胞実験で検討を行う。
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