2015 Fiscal Year Research-status Report
ヒトの発生異常としての多発奇形・精神遅滞の病因解析
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26461538
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| Research Institution | Kanagawa Children's Medical Center (Clinical Research Institute) |
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Principal Investigator |
黒澤 健司 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), その他部局等, その他 (20277031)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | マイクロアレイ / 多発奇形 / 精神遅滞 / エクソーム / 次世代シーケンサー / copy number variant / ゲノム支援 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
多発奇形・精神遅滞をヒトにおける発生異常ととらえ、その病因を明らかにすることを目的に、Exome解析による網羅的な遺伝子・ゲノム異常スクリーニングを計画した。平成26年度は40例に対してCGHマイクロアレイスクリーニング後メンデル遺伝病パネルスクリーニングを施行し、8例で疾患特異的変異を検出した。このマイクロアレイCGHを終え、臨床的に既知疾患を否定した症例および追加症例をエクソーム解析の対象症例として解析を進めた。平成27年度は文部科学省科学研究費新学術領域研究（研究領域提案型）「ゲノム科学の総合的推進に向けた大規模ゲノム情報生産・高度情報解析支援」（ゲノム支援）のサポートを得てエクソーム解析を行った31症例（30家系）のさらなる検討を進めた。多発奇形・精神遅滞20家系（同胞発症7家系）、先天性心疾患5例（同胞発症4家系）、その他の先天異常6家系（同胞発症3家系）であった。MCA/ID・DDの3家系で、疾患と症状が一致する病原性変異を同定し、家系解析により確定できた。2家系で疾患特異性が強く疑われる変異が検出され、現在も家系解析を含め、解析継続中である。先天性心疾患同胞例、並びにその他の先天異常では、同胞例にもかかわらず、疾患特異的変異を検出することができていない。しかし、今回の解析があくまでも発端者のみの解析であるので、家系解析を含めたデータの見直しが今後も必要である。検出された主な疾患特異的変異遺伝子：UBE2A（新規変異）、ATRX（既報告変異）、BRAF（既報告変異）。また、全エクソーム解析データでのZスコアによるCNV検出が極めて有用であることを具体的な症例を用いて検証することができた。引き続きデータ解析を継続し、新規の先天異常病因遺伝子の同定を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度研究では、同胞発生5家系において疾患特異的変異を2家系で明らかにした。平成27年度は、CGHマイクロアレイスクリーニングを経た原因不明同胞発生家系に対するゲノム支援によるエクソーム解析31例中、3例で疾患特異的変異を確定、4家系で変異検出後の検証解析を進めている。特に現在検証中のこの4家系の疾患遺伝子はいずれもこれまで報告が限られていて、今回の解析が疾患概念の確立にも影響する可能性がある。これらの成果は、当初の計画を遥かに超えた達成度と考えられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続き、解析適応症例の集積と段階的な遺伝子変異スクリーニングを進める。既知メンデル遺伝病パネルスクリーニングのデータ変換によるCNV評価もデータの蓄積により精度が高くなったことから、これを積極的に2次スクリーニングとして進める。スクリーニングによる変異検出は、臨床像の多様性を証明するうえで極めて重要である。合わせて明らかにしてゆく予定である。ゲノム支援からの31例の全エクソーム解析データは、当研究グループでのパイプラインと家系解析による解析を進める予定である。新規疾患特異的遺伝子を同定した場合には、同様症例の検索として、スクリーニング体制をさらに進める予定である。
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| Causes of Carryover |
為替変動による試薬価格変動により26円の次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
物品費（ゲノム解析）として使用する予定である。
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[Journal Article] Spectrum of mutations and genotype-phenotype analysis in Noonan syndrome patients with RIT1 mutations.2016
Author(s)
Yaoita M, Niihori T, Mizuno S, Okamoto N, Hayashi S, Watanabe A, Yokozawa M, Suzumura H, Nakahara A, Nakano Y, Hokosaki T, Ohmori A, Sawada H, Migita O, Mima A, Lapunzina P, Santos-Simarro F, Garcia-Minaur S, Ogata T, Kawame H, Kurosawa K, Ohashi H, Inoue S, Matsubara Y, Kure S, Aoki Y.
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Journal Title
Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ
Volume: 135
Pages: 209-222
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A postzygotic NRAS mutation in a patient with Schimmelpenning syndrome.2015
Author(s)
Kuroda Y, Ohashi I, Enomoto Y, Naruto T, Baba N, Tanaka Y, Aida N, Okamoto N, Niihori T, Aoki Y, Kurosawa K.
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Journal Title
Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ Ａ
Volume: 167Ａ
Pages: 2223-5
DOI
Peer Reviewed
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