2014 Fiscal Year Research-status Report
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26461544
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
和田 敬仁 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70359727)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
立川 正憲 東北大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (00401810)
伊藤 慎悟 熊本大学, その他の研究科, 助教 (20466535)
新保 裕子 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), その他部局等, その他 (50724663)
小坂 仁 自治医科大学, 医学部, 教授 (90426320)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | クレアチン / グアニジノ化合物 / 知的障害 / クレアチニン / グアニジノ酢酸 / クレアチントランスポーター / 精神遅滞 / 自閉症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳クレアチン欠乏症候群は脳内のクレアチン欠乏により知的障害を主症状として、てんかん、自閉症、言語障害を特徴とする疾患であり、3疾患から構成されている．本研究においては、クレアチントランスポーター欠損症の病態解明が本研究の目標である．
１．クレアチントランスポーター欠損症患者検体(皮膚線維芽細胞)を用いた病態解析 患者の尿、血清、髄液におけるクレアチンを測定し、腎臓におけるクレアチン再吸収機能を測定することにより、神経細胞におけるクレアチン取り込み能を推定する方法を確立するため、データを収集している．
２．クレアチントランスポーター欠損症患者由来iPS細胞を用いた解析 iPS細胞から分化させた神経細胞を用いて、シナプス構造などの微細構造異常の有無、神経細胞におけるクレアチントランスポーターの輸送動態解析し、有効薬剤のスクリーニングにより形態異常あるいは機能を改善する薬剤の検出を行う。また、血液脳関門と神経細胞に共通に発現するトランスポーターを利用した新規クレアチン誘導体を作成し、その輸送および機能評価を行う。
３．LCMSを用いた病態解析方法の開発 患者の診断や病態把握のためには、生体試料(尿、血清、髄液)を用いたグアニジノ化合物（クレアチン、クレアチニン、グアニジノ酢酸）の分析が重要である． HPLC-UV検出器では、尿中のクレアチン/クレアチニン比は感度良く測定できるが、グアニジノ酢酸は正常2-3倍以下の検出が難しい。一般にUV装置で検出可能な濃度はμMレベルであるのに対し、質量分析装置(MS)ではnMレベルの検出が可能である。本研究では、HPLCにMSをつなげたLCMSを用いて、グアニジノ酢酸の検出系を確立する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
１．クレアチントランスポーター欠損症患者検体(皮膚線維芽細胞)を用いた病態解析 患者の尿、血清、髄液におけるクレアチンを測定し、腎臓におけるクレアチン再吸収機能を測定することにより、神経細胞におけるクレアチン取り込み能を推定する方法を確立するため、データを収集している．既に測定済みの尿中クレアチン値を参考に、クレアチン再吸収機能とクレアチントランスポーターの輸送活性を推定するためのデータを蓄積しつつある．
２．クレアチントランスポーター欠損症患者由来iPS細胞を用いた解析 iPS細胞から分化させた神経細胞を用いて、シナプス構造などの微細構造異常の有無、神経細胞におけるクレアチントランスポーターの輸送動態解析し、有効薬剤のスクリーニングにより形態異常あるいは機能を改善する薬剤の検出を行う予定であるが、患者由来iPS細胞の確立に時間がかかっている(平成26年度中に確立予定)。
３．LCMSを用いた病態解析方法の開発 患者の診断や病態把握のためには、生体試料(尿、血清、髄液)を用いたグアニジノ化合物（クレアチン、クレアチニン、グアニジノ酢酸）の分析が重要である．本研究では、HPLCにMSをつなげたLCMSを用いて、グアニジノ酢酸の検出系を確立しつつある．
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| Strategy for Future Research Activity |
１．現在までに他研究班の取り組みにより、クレアチントランスポーター欠損症の6家系を集積している．異なる変異をもつ患者由来細胞を用いる解析を進めることにより、クレアチントランスポーター欠損症の病態解明に役立つことが期待される．
２．熊本大学で確立中のiPS細胞は平成26年度に完成予定であり、平成27年度中に患者由来iPS細胞を用いた解析を開始する予定である．
３．本研究は、最終的に有効薬剤の開発にあり、研究推進には患者由来検体が必須である．日本国内における診断数は未だ少ないため、臨床家に本疾患を周知させるとともに、検体の集積システムを確立していく．
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| Causes of Carryover |
当初予定していた試薬の購入が不要となったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度に別の試薬の購入に充てる
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Urine screening for patients with developmental disabilities detected a patient with creatine transporter deficiency due to a novel missense mutation in SLC6A8.2014
Author(s)
Kato H, Miyake F, Shimbo H, Ohya M, Sugawara H, Aida N, Anzai R, Takagi M, Okuda M, Takano K, Wada T*, Iai M, Yamashita S, Osaka H.
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Journal Title
Brain Dev.
Volume: 36
Pages: 630-633
DOI
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