もやもや病の包括的なエキソーム解析

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461549
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 宮武 聡子 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (50637890)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: RNF213 / 全エキソーム解析

Outline of Annual Research Achievements

もやもや病は、小児～若年成人に好発する進行性脳動脈閉塞症である。もやもや病の疾患感受性を高める遺伝子としてRNF213遺伝子が知られている。これまでの研究で本遺伝子のR4810K多型を有すると、発症リスクがおよそ200倍上昇することを明らかにした。しかし発症には、本多型以外に他の遺伝的要因の存在が強く疑われる。
そこで患者とその両親（トリオ）の全エキソーム解析を行い、本多型に注目したデータ解析を試みた。現在まで、30トリオでシーケンスを終了し10トリオでデータ解析を終了した。もやもや病非発症の日本人集団575人のデータと比較し、一般集団において出現頻度の稀な低頻度多型を抽出した。新生突然変異や、劣性遺伝形式に従う多型については複数家系で共通の遺伝子上にはなかったが、2つの遺伝子において、1家系で新生突然変異、1家系で一般集団に全くみられない多型が同定された。
これまで染色体構造異常を伴う1例のゲノム構造解析から、3番染色体領域にもやもや病責任候補領域を同定している。本候補領域上にあって、患者のみに見られる低頻度多型は3遺伝子にそれぞれ1個、1遺伝子に2個であった。
RNF213遺伝子に注目すると、現在までデータ解析が終了した16人の患者について、5人で5種類のR4810K多型以外のミスセンス変異が同定され、これらは健常集団では認めなかった。一方429人の一般集団中、低頻度多型が28人で23種類見つかった。
またもやもや病に先天性腎尿路奇形を合併した3家系を解析し、RNF213遺伝子の多型をいずれの家系でも同定した。それ以外に3家系共通で１遺伝子に多型が見られた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

初年度に目標とした30トリオの全エキソームシーケンスを終了し、データ解析を進めている。RNF213遺伝子のR4810K多型、染色体上のもやもや病との関連が疑われる領域、あるいは先天性腎尿路奇形を合併する特殊家系の存在、といったいくつかの視点からエキソームデータを解析し、もやもや病の疾患関連候補遺伝子を複数同定している。

Strategy for Future Research Activity

もやもや病家系のデータ解析を進めて、疾患関連解析を行う。先天性腎尿路奇形合併のもやもや病3家系については、RNF213遺伝子の多型が疾患に関与している可能性が大きく、別の遺伝子が疾患を修飾している可能性も考えられるので更なる検証を検討する。

Causes of Carryover

全エキソーム解析に使用する次世代シーケンサー関連試薬の購入を予定より遅らせたため、次年度使用額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成26年度に購入予定であった次世代シーケンサー関連試薬を27年度にあわせて購入する。

Research Products

• [Journal Article] Dominant mutations in ORAI1 cause tubular aggregate myopathy with hypocalcemia via constitutive activation of store-operated Ca²⁺ channels. (2015)
  • Author(s): Endo, Y., Noguchi, S., Hara, Y., Hayashi, Y. K., Motomura, K., Miyatake, S., Murakami, N., Tanaka, S., Yamashita, S., Kizu, R., Bamba, M., Goto, Y., Matsumoto, N., Nonaka, I., Nishino, I.
  • Journal Title: Human molecular genetics Volume: 24 Pages: 637-648
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu477.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 'Cortical cerebellar atrophy' dwindles away in the era of next-generation sequencing (2014)
  • Author(s): Yoshida K, Miyatake S, Kinoshita T, Doi H, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N.
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 59 Pages: 589-590
  • DOI: 10.1038/jhg.2014.75.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] De novo SOX11 mutations cause Coffin-Siris syndrome (2014)
  • Author(s): Tsurusaki Y, Koshimizu E, Ohashi H, Phadke S, Kou I, Shiina M, Suzuki T, Okamoto N, Imamura S, Yamashita M, Watanabe S, Yoshiura K, Kodera H, Miyatake S, Nakashima M, Saitsu H, Ogata K, Ikegawa S, Miyake N, Matsumoto N.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 5 Pages: 4011
  • DOI: 10.1038/ncomms5011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Atypical giant axonal neuropathy arising from a homozygous mutation by uniparental isodisomy (2014)
  • Author(s): Miyatake S, Tada H, Moriya S, Takanashi J, Hirano Y, Hayashi M, Oya Y, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Matsumoto N, Saitsu H.
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 87 Pages: 395-397
  • DOI: 10.1111/cge.12455.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expanding the phenotypic spectrum of TUBB4A-associated hypomyelinating leukoencephalopathies (2014)
  • Author(s): Miyatake S, Osaka H, Shiina M, Sasaki M, Takanashi J, Haginoya K, Wada T, Morimoto M, Ando N, Ikuta Y, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Ogata K, Matsumoto N, Saitsu H.
  • Journal Title: Neurology Volume: 82 Pages: 2230-2237
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000535.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deep sequencing detects very-low-grade somatic mosaicism in the unaffected mother of siblings with nemaline myopathy (2014)
  • Author(s): Miyatake S, Koshimizu E, Hayashi YK, Miya K, Shiina M, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Nishino I, Matsumoto N
  • Journal Title: Neuromuscul Disord Volume: 24 Pages: 642-647
  • DOI: 10.1016/j.nmd.2014.04.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Late-onset spastic ataxia phenotype in a patient with a homozygous DDHD2 mutation. (2014)
  • Author(s): Doi H, Ushiyama M, Baba T, Tani K, Shiina M, Ogata K, Miyatake S, Fukuda-Yuzawa Y, Tsuji S, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ikeda S, Tanaka F, Matsumoto N, Yoshida K.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 4 Pages: 7132
  • DOI: doi: 10.1038/srep07132.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genetics: Clinical exome sequencing in neurology practice. (2014)
  • Author(s): Miyatake S, Matsumoto N.
  • Journal Title: Nature reviews Neurology Volume: 10 Pages: 676-678
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2014.213.
• [Presentation] 全エキソーム解析で片親性イソダイソミーに起因するホモ接合性変異が同定できた巨大軸索ニューロパチー症例 (2014)
  • Author(s): 宮武聡子、多田弘子、守屋聡、高梨潤一、平野嘉子、林雅晴、大矢寧、中島光子、鶴崎美徳、三宅紀子、松本直通、才津浩智
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京）
  • Year and Date: 2014-11-20
• [Presentation] Expanding the phenotypic spectrum of TUBB4A-associated hypomyelinating leukoencephalopathies (2014)
  • Author(s): Satoko Miyatake, Hitoshi Osaka, Masaaki Shiina, Masayuki Sasaki, Jun-ichi Takanashi, Kazuhiro Haginoya, Takahito Wada, Masafumi Morimoto, Naoki Ando, Yoji Ikuta, Mitsuko Nakashima, Yoshinori Tsurusaki, Noriko Miyake, Kazuhiro Ogata, Naomichi Matsumoto, and Hirotomo Saitsu
  • Organizer: American Society Of Human Genetics 64th Annual Meeting
  • Place of Presentation: SanDiego, USA
  • Year and Date: 2014-10-20
• [Presentation] ネマリンミオパチーの新規原因遺伝子KLHL40の同定 (2014)
  • Author(s): 宮武聡子、林由起子、輿水江里子、Gianina Ravenscroft、三宅紀子、土井宏、鶴崎美徳、才津浩智、小坂仁、山下純正、大宅喬、増澤祐子、今村伸太朗、山下倫明、椎名政昭１、緒方一博１、Nigel G. Laing、西野一三、松本直通
  • Organizer: 第55回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場・福岡サンパレス・福岡国際センター（福岡）
  • Year and Date: 2014-05-21