2016 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of molecular mechanism of leukemogenesis with GATA1 and cohesin gene mutations
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26461559
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
金崎 里香 弘前大学, 医学研究科, 助教 (60722882)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 転写因子 / 白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ダウン症新生児の約10%は、未熟な巨核球が一過性に増殖する血液疾患(TAM)を発症する。そしてその約20%は巨核球性白血病(ML-DS)へ進行する。TAMからML-DSへ移行する症例を早く見出して治療介入することは、予後の改善につながるものと期待される。本研究の目的は、ML-DS発症の分子機構を明らかにすることである。
研究代表者らは、TAMにおける転写因子GATA1s低発現タイプの遺伝子変異がML-DS発症の危険因子であること、ML-DSには、コヒーシン複合体を形成する因子およびコヒーシンと機能的に関連の強い因子であるCTCFの遺伝子変異が高頻度に存在していることを報告しており、これらの因子について注目して研究を実施した。
GATA1sがどのように白血病化に関与するのかについて明らかにするため、ゲノム編集にてGATA1変異のない巨核球系細胞株へ完全長GATA1に代わってGATA1sが発現する変異を導入し、GATA1s細胞株を作成した。GATA1s細胞株と親株のGATA1のクロマチン免疫沈降とRNA-seqのデータから、完全長GATA1とGATA1sの遺伝子発現制御の差異を解析した。GATA1s低発現タイプとML-DS発症との関連性については、GATA1s細胞株の低発現タイプと高発現タイプでいくつかの遺伝子発現に差が生じていることが判明しており、研究継続中である。
コヒーシンと白血病発症については、CTCFに変異のあるML-DS由来細胞株に野生型CTCFを発現誘導したところ、細胞増殖速度はわずかに低下した。DNAメチル化はCTCFのDNA認識を阻害することから、同細胞にDNAメチル化阻害剤を加え、野生型CTCFの発現誘導を実施したが、依然としてCTCFの細胞増殖へのはっきりとした影響はみられなかった。遺伝子発現への影響を継続調査中である。
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