Molecular mechanisms of development of Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia and novel therapeutic targets for this disease

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461560
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 照井 君典 弘前大学, 医学研究科, 准教授 (00333740)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土岐 力 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ダウン症候群 / 急性リンパ性白血病 / 分子標的治療 / シグナル伝達 / RAS / FLT3 / CRLF2 / JAK2

Outline of Annual Research Achievements

ダウン症候群関連急性リンパ性白血病（DS-ALL）は、高2倍体やt(12;21)などの予後良好な染色体異常の頻度が低く、予後不良であることが知られている。また、ダウン症候群の患者は抗癌剤に対する認容性が低く治療関連死の割合が高いため、分子標的治療のような毒性の軽い治療が求められている。DS-ALLにおける遺伝子異常は長らく不明であったが、最近欧米のグループからDS-ALLの約20％でJAK2遺伝子の活性化変異、約60％でCRLF2遺伝子の高発現がみられることが報告された。しかし、我々の先行研究により、本邦のDS-ALLでは上記の異常の頻度はそれぞれ16%、33％であり、欧米よりも頻度が低いことが明らかになった。そこで、CRLF2-JAK経路以外の遺伝子異常を明らかにするために、本邦のDS-ALL37例の診断時骨髄を用いてreceptor tyrosine kinase (RTK)-RAS経路の遺伝子変異の解析を行った。RTK-RAS経路の変異は37例中16例（43%）と高頻度で認められ、その頻度は最近欧州のグループから報告された頻度（36%）とほぼ同様であった。FLT3変異が37例中7例（19%）で認められ、最も有力な治療標的の候補と考えられた。CRLF2-JAK経路の変異は37例中7例（19%）で認められ、RTK-RAS経路の変異とは相互排他的であった。RTK-RAS経路の変異の有無と予後を含む臨床像との間に関連はみられなかった。21例についてRNAシーケンスを行ったところ、1例で新規融合遺伝子が同定された。遺伝子発現のデータを用いてクラスター解析を行ったところ、CRLF2-JAK2異常を持つ症例とETV6-RUNX1融合遺伝子を持つ症例は別々のクラスターに分類され、ETV6-RUNX1陽性例ではRUNX1とIGF2BP1の発現が高いことが明らかになった。

Research Products

• [Presentation] ダウン症候群児における急性リンパ性白血病のメチル化解析 (2016)
  • Author(s): 久保田 泰央, 瓜生 久美子, 河合 智子, 伊東 竜也, 花田 勇, 土岐 力, 関 正史, 吉田 健一, 佐藤 悠佑, 白石 友一, 千葉 健一, 田中 洋子, 宮野 悟, 岡 明, 林 泰英, 小川 誠司, 照井 君典, 佐藤 篤, 秦 健一郎, 伊藤 悦朗, 滝田 順子
  • Organizer: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 品川プリンスホテル（東京都）
  • Year and Date: 2016-12-15 – 2016-12-17
• [Presentation] 小児急性リンパ性白血病再発例に頻発するRAS経路の体細胞突然変異 (2016)
  • Author(s): 久保 かほり, 土岐 力, 金崎 里香, 伊東 竜也, 池田 史圭, 佐藤 知彦, 神尾 卓哉, 工藤 耕, 佐々木 伸也, 照井 君典, 伊藤 悦朗
  • Organizer: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 品川プリンスホテル（東京都）
  • Year and Date: 2016-12-15 – 2016-12-17
• [Presentation] Gene expression profiles and methylation analysis in Down syndrome related acute lymphoblastic leukemia (2016)
  • Author(s): Kubota Y, Uryu K, Kawai T, Ito T, Hanada I, Toki T, Seki M, Yoshida K, Kataoka K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Oka A, Hayashi Y, Ogawa S, Terui K, Sato A, Hata K, Ito E and Takita J
  • Organizer: 58th American Society of Hematology Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, United States of America
  • Year and Date: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • Int'l Joint Research