2014 Fiscal Year Research-status Report
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26461570
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
金兼 弘和 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (00293324)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣野 恵一 富山大学, 大学病院, 助教 (80456384)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | X連鎖リンパ増殖症候群 / 自己免疫性リンパ増殖症候群 / SH2D1A / XIAP / NRAS / ZAP70 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1）ダブルネガティブT細胞の増加を伴うALPS類縁疾患患者を対象として全エキソームシークエンスを行い、NRASの体細胞変異を同定し、RAS関連ALPS様疾患であると診断した（J Clin Immunol 2015 Apr21.[Epub ahead of print]）。
2）女性例を含む血球貪食性リンパ組織球症の1家系を対象に全エキソームシークエンスを行い、XIAP変異を同定した。X染色体の異常な不活化による女性XIAP欠損症（XLP2型）であることを証明した（J Clin Immunol 2015; 35:244-8）。
3）XIAP欠損症の一部では炎症性腸疾患を合併し、NOD2刺激における炎症性サイトカイン産生低下がその病態に関わっていることを、国際共同研究によって明らかにした（J Allergy Clin Immunol 2014; 134:1131-41）。
4）X連鎖劣性遺伝形式を有する低ガンマグロブリン血症の1家系を対象に全エキソームシークエンスを行い、SH2D1A変異を同定した。フローサイトメトリーでメモリーT細胞においてSAP陽性分画が認められ、体細胞モザイク例であった。さらにSAP陽性分画分画が機能的に正常であることを証明し、臨床症状の軽症化に関わっていると考えられた。
5）致死的EBウイルスリンパ増殖症を呈した女児例を対象に全エキソームシークエンスを行い、ZAP70変異を同定した。ZAP70変異が重症複合免疫不全症以外の臨床像を呈することを今回明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
従来のフローサイトメトリーおよび遺伝子解析では同定が困難であった非典型的リンパ増殖症候群の患者を全エキソームシークエンスによって同定することができた。特にZAP70変異はこれまで報告がなく、ZAP70欠損症の疾患概念を変える貴重な発見であった。全エキソームシークエンスによる診断が極めて有用であることを示すことができ、概ね研究成果は予定通り達成されていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も原因不明の遺伝性リンパ増殖症候群と考えられる患者を対象に全エキソームシークエンスを行い、新奇遺伝子変異の同定を行う方針である。
今年度はメモリーT細胞においてSH2D1A体細胞モザイクを有する患者さんからのiPS細胞の樹立を試みる。
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[Journal Article] A female patient with incomplete hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by a heterozygous XIAP mutation associated with non-random X-chromosome inactivation skewed towards the wild-type XIAP allele.2015
Author(s)
Yang X, Hoshino A, Taga T, Kunitsu T, Ikeda Y, Yasumi T, Yoshida K, Wada T, Miyake K, Kubota T, Okuno Y, Muramatsu H, Adachi Y, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H.
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Journal Title
J Clin Immunol
Volume: 35
Pages: 244-248
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Sustained elevation of serum interleukin-18 and its association with hemophagocytic lymphohistiocytosis in XIAP deficiency.2014
Author(s)
Wada T, Kanegane H, Ohta K, Katoh F, Imamura T, Nakazawa Y, Miyashita R, Hara J, Hamamoto K, Yang X, Filipovich AH, Marsh RA, Yachie A.
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Journal Title
Cytokine
Volume: 65
Pages: 74-78
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: report of the Japan Histiocytosis Study Group.2014
Author(s)
Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga S, Kudo K, Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda M, Ishii E.
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Journal Title
Pediatr Blood Cancer
Volume: 61
Pages: 1257-1262
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] XIAP restricts TNF- and RIP3-dependent cell death and inflammasome activation.2014
Author(s)
Yabal M, Müller N, Adler H, Knies N, Groß CJ, Damgaard RB, Kanegane H, Ringelhan M, Kaufmann T, Heikenwälder M, Strasser A, Groß O, Ruland J, Peschel C, Gyrd-Hansen M, Jost PJ.
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Journal Title
Cell Rep
Volume: 7
Pages: 1796-1808
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] Characterization of crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis protein-deficient male patients and female symptomatic carriers2014
Author(s)
Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, Begue B, Brousse N, Canioni D, Berrebi D, Roy M, Gerart S, Chapel H, Schwerd T, Siproudhis L, Schappi M, Al-Ahmari A, Yamaide A, Mori M, Galicier L, Neven B, Routes J, Ulhig H, Koletzko S, Patel S, Kanegane H, Picard C, Fischer A, Cerf Bensussan N, Ruemmele F, Hugot J.P, Latour S
Organizer
16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
Place of Presentation
Prague, Czech
Year and Date
2014-10-29 – 2014-11-01
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[Presentation] X-linked dysgammaglobulinemia associated with somatically reverted memory T cells in a family with X-linked lymphoproliferative syndrome type 12014
Author(s)
Yang X, Nishida N, Hoshino A, Goi K, Kanzaki T, Yoshida K, Muramatsu H, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H
Organizer
16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
Place of Presentation
Prague, Czech
Year and Date
2014-10-29 – 2014-11-01
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[Presentation] 女児例を含むXIAP欠損症の同胞例2014
Author(s)
國津智彬, 池田勇八, 多賀 崇, 野村明孝, 竹内義博, 松井 潤, 吉田 忍, 八角高裕, 楊 曦, 金兼弘和
Organizer
第117回日本小児科学会
Place of Presentation
名古屋国際会議場（名古屋市）
Year and Date
2014-04-11 – 2014-04-13
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