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2014 Fiscal Year Research-status Report

遺伝性リンパ増殖症の新たな診断法の開発と病態解析

Research Project

Project/Area Number 26461570
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

金兼 弘和  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (00293324)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 廣野 恵一  富山大学, 大学病院, 助教 (80456384)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
KeywordsX連鎖リンパ増殖症候群 / 自己免疫性リンパ増殖症候群 / SH2D1A / XIAP / NRAS / ZAP70
Outline of Annual Research Achievements

1)ダブルネガティブT細胞の増加を伴うALPS類縁疾患患者を対象として全エキソームシークエンスを行い、NRASの体細胞変異を同定し、RAS関連ALPS様疾患であると診断した(J Clin Immunol 2015 Apr21.[Epub ahead of print])。
2)女性例を含む血球貪食性リンパ組織球症の1家系を対象に全エキソームシークエンスを行い、XIAP変異を同定した。X染色体の異常な不活化による女性XIAP欠損症(XLP2型)であることを証明した(J Clin Immunol 2015; 35:244-8)。
3)XIAP欠損症の一部では炎症性腸疾患を合併し、NOD2刺激における炎症性サイトカイン産生低下がその病態に関わっていることを、国際共同研究によって明らかにした(J Allergy Clin Immunol 2014; 134:1131-41)。
4)X連鎖劣性遺伝形式を有する低ガンマグロブリン血症の1家系を対象に全エキソームシークエンスを行い、SH2D1A変異を同定した。フローサイトメトリーでメモリーT細胞においてSAP陽性分画が認められ、体細胞モザイク例であった。さらにSAP陽性分画分画が機能的に正常であることを証明し、臨床症状の軽症化に関わっていると考えられた。
5)致死的EBウイルスリンパ増殖症を呈した女児例を対象に全エキソームシークエンスを行い、ZAP70変異を同定した。ZAP70変異が重症複合免疫不全症以外の臨床像を呈することを今回明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

従来のフローサイトメトリーおよび遺伝子解析では同定が困難であった非典型的リンパ増殖症候群の患者を全エキソームシークエンスによって同定することができた。特にZAP70変異はこれまで報告がなく、ZAP70欠損症の疾患概念を変える貴重な発見であった。全エキソームシークエンスによる診断が極めて有用であることを示すことができ、概ね研究成果は予定通り達成されていると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今後も原因不明の遺伝性リンパ増殖症候群と考えられる患者を対象に全エキソームシークエンスを行い、新奇遺伝子変異の同定を行う方針である。
今年度はメモリーT細胞においてSH2D1A体細胞モザイクを有する患者さんからのiPS細胞の樹立を試みる。

  • Research Products

    (15 results)

All 2015 2014

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Acknowledgement Compliant: 5 results,  Open Access: 1 results) Presentation (10 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] A female patient with incomplete hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by a heterozygous XIAP mutation associated with non-random X-chromosome inactivation skewed towards the wild-type XIAP allele.2015

    • Author(s)
      Yang X, Hoshino A, Taga T, Kunitsu T, Ikeda Y, Yasumi T, Yoshida K, Wada T, Miyake K, Kubota T, Okuno Y, Muramatsu H, Adachi Y, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H.
    • Journal Title

      J Clin Immunol

      Volume: 35 Pages: 244-248

    • DOI

      10.1007/s10875-015-0144-6

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Sustained elevation of serum interleukin-18 and its association with hemophagocytic lymphohistiocytosis in XIAP deficiency.2014

    • Author(s)
      Wada T, Kanegane H, Ohta K, Katoh F, Imamura T, Nakazawa Y, Miyashita R, Hara J, Hamamoto K, Yang X, Filipovich AH, Marsh RA, Yachie A.
    • Journal Title

      Cytokine

      Volume: 65 Pages: 74-78

    • DOI

      10.1016/j.cyto.2013.09.007.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: report of the Japan Histiocytosis Study Group.2014

    • Author(s)
      Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga S, Kudo K, Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda M, Ishii E.
    • Journal Title

      Pediatr Blood Cancer

      Volume: 61 Pages: 1257-1262

    • DOI

      10.1002/pbc.24980.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] XIAP restricts TNF- and RIP3-dependent cell death and inflammasome activation.2014

    • Author(s)
      Yabal M, Müller N, Adler H, Knies N, Groß CJ, Damgaard RB, Kanegane H, Ringelhan M, Kaufmann T, Heikenwälder M, Strasser A, Groß O, Ruland J, Peschel C, Gyrd-Hansen M, Jost PJ.
    • Journal Title

      Cell Rep

      Volume: 7 Pages: 1796-1808

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2014.05.008.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Characterization of Crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers.2014

    • Author(s)
      Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, Bègue B, Brousse N, Canioni D, et al.
    • Journal Title

      J Allergy Clin Immunol

      Volume: 134 Pages: 1131-1141

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2014.04.031.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Whole exome sequencing reveals atypical phenotype of X-linked lymphoproliferative syndrome.2014

    • Author(s)
      Kanegane H
    • Organizer
      A symposium for researchers and clinicians on XLP and WAS
    • Place of Presentation
      London, U.K.
    • Year and Date
      2014-11-03 – 2014-11-04
  • [Presentation] Inflammatory bowel disease in Japanese patients with XIAP deficiency2014

    • Author(s)
      Nishida N, Yang X, Hoshino A, Kanegane H
    • Organizer
      16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
    • Place of Presentation
      Prague, Czech
    • Year and Date
      2014-10-29 – 2014-11-01
  • [Presentation] Characterization of crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis protein-deficient male patients and female symptomatic carriers2014

    • Author(s)
      Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, Begue B, Brousse N, Canioni D, Berrebi D, Roy M, Gerart S, Chapel H, Schwerd T, Siproudhis L, Schappi M, Al-Ahmari A, Yamaide A, Mori M, Galicier L, Neven B, Routes J, Ulhig H, Koletzko S, Patel S, Kanegane H, Picard C, Fischer A, Cerf Bensussan N, Ruemmele F, Hugot J.P, Latour S
    • Organizer
      16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
    • Place of Presentation
      Prague, Czech
    • Year and Date
      2014-10-29 – 2014-11-01
  • [Presentation] X-linked dysgammaglobulinemia associated with somatically reverted memory T cells in a family with X-linked lymphoproliferative syndrome type 12014

    • Author(s)
      Yang X, Nishida N, Hoshino A, Goi K, Kanzaki T, Yoshida K, Muramatsu H, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H
    • Organizer
      16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
    • Place of Presentation
      Prague, Czech
    • Year and Date
      2014-10-29 – 2014-11-01
  • [Presentation] Female patient with X-linked lymphoproliferative syndrome type 2 caused by extremely skewed inactivation of X-chromosome2014

    • Author(s)
      Yang X, Kunitsu T, Ikeda Y, Taga T, Wada T, Yachie A, Yasumi T, Heike T, Kanegane H
    • Organizer
      PAS/ASPR Joint Meeting
    • Place of Presentation
      Vancouver, Canada
    • Year and Date
      2014-05-03 – 2014-05-06
  • [Presentation] XLP (X-Linked Lymphoproliferative Syndrome) and EB-Virus infection2014

    • Author(s)
      Kanegane H
    • Organizer
      PAS/ASPR Joint Meeting
    • Place of Presentation
      Vancouver, Canada
    • Year and Date
      2014-05-03 – 2014-05-06
    • Invited
  • [Presentation] 女児例を含むXIAP欠損症の同胞例2014

    • Author(s)
      國津智彬, 池田勇八, 多賀 崇, 野村明孝, 竹内義博, 松井 潤, 吉田 忍, 八角高裕, 楊 曦, 金兼弘和
    • Organizer
      第117回日本小児科学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • Year and Date
      2014-04-11 – 2014-04-13
  • [Presentation] XIAP欠損症における血清IL-18の持続高値2014

    • Author(s)
      和田泰三, 金兼弘和, 太田和秀, 谷内江昭宏
    • Organizer
      第117回日本小児科学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • Year and Date
      2014-04-11 – 2014-04-13
  • [Presentation] NRAS体細胞モザイク変異による自己免疫性リンパ増殖症候群様疾患の1例2014

    • Author(s)
      楊 曦, 高木正稔, 菊池雅子, 横田俊平, 小池健一, 村松秀城, 小島勢二, 金兼弘和
    • Organizer
      第117回日本小児科学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • Year and Date
      2014-04-11 – 2014-04-13
  • [Presentation] 原発性免疫不全症に合併する自己炎症2014

    • Author(s)
      金兼弘和
    • Organizer
      第117回日本小児科学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋市)
    • Year and Date
      2014-04-11 – 2014-04-13
    • Invited

URL: 

Published: 2016-05-27  

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