The investigation into the leukemogenesis in patients with Down syndrome associated acute megakaryoblastic leukemia

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461579
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 濱 麻人 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30566964)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 急性巨核芽球性白血病 / 一過性異常骨髄増殖症 / ダウン症 / GATA1 / コヒーシン / CTCF / ターゲットシークエンス

Outline of Annual Research Achievements

ダウン症 (DS) 児の約10％が、新生児期に一過性異常骨髄増殖症 (TAM) を発症し、一旦は自然軽快するものの、その約20％が4歳までに急性巨核芽球性白血病 (DS-AMKL) を発症する。TAMの発症にGATA1遺伝子が関与することが知られている。最近、我々は次世代シークエンサーによる網羅的解析により、DS-AMKLの発症にコヒーシン関連遺伝子（RAD21、STAG2）、CTCF遺伝子、エピジェネティクス関連遺伝子（EZH2、KANSL1）が関与することを明らかにした。本研究の目的は、これらの遺伝子変異をTAM発症からAMKL発症までの複数の時点において解析し、DS-AMKL発症までのclonal evolutionを明らかにすることである。
まず、ダウン症の新生児期の末梢血血液検体を収集し、サンガー法でGATA1遺伝子変異解析を行った。ダウン症の新生児期の血液検体は39例収集された。このうちTAMを発症していた27例中18例（69%）でGATA1遺伝子変異が確認された。一方で、TAMを発症していないダウン症児の血液検体では12例すべてでGATA1遺伝子変異は確認されなかった。これらの12例中6例については次世代シークエンサーによるターゲットシークエンスでもGATA1変異は確認されなかった。また、DS-AMKLの骨髄検体は30例収集された。このうちGATA1変異はサンガー法で26例（87%）で確認された。さらに、付加的な遺伝子異常の有無を解析したところ、JAK3:3例、JAK2:2例、p53:3例、MPL:1例、EZH2:1例、SRSF2:1例、RAD21:3例、STAG2:2例、CTCF:1例、KANSL1:2例、BCOR:1例に遺伝子変異が確認された。TAMと比較してDS-AMKLではGATA1遺伝子変異に加えて様々な遺伝子変異が加わっていることが明らかになった。