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2014 Fiscal Year Research-status Report

低分子代謝物質の網羅的解析を応用した急性ウイルス性脳症の新規バイオマーカーの探索

Research Project

Project/Area Number 26461581
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

伊藤 嘉規  名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (20373491)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川田 潤一  名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (20532831)
Project Period (FY) 2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords低分子代謝物 / インフルエンザ脳症 / ヒトヘルペス6型脳症
Outline of Annual Research Achievements

日本における小児期の急性脳炎・脳症においては、インフルエンザ脳症、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)脳症が、この順に頻度が高い。この2つの脳症は、世界的に日本からの報告例が多いことが特徴である。インフルエンザ脳症では、炎症性サイトカインなどを介して神経障害を起こすことが報告されているが、病態解明は進展していない。メタボローム解析とは、生体内の約3,000種の低分子代謝物質を網羅的に解析する手法である。この解析を応用し、日本での頻度が相対的に高い2つの急性脳症の新規バイオマーカーを発見し、病態解明・診療の向上に役立つことを目指す。
メタボローム解析で抽出された新規バイオマーカー候補の血清検体を用いたメタボローム解析からインフルエンザ脳症患児では3種類の代謝物質が有意に上昇し、2種類が有意に低下していた(計5種類)。HHV-6脳症では4種類の代謝物質が有意に上昇し、9種類が有意に低下していた(計13種類)。インフルエンザ脳症、HHV-6脳症の解析で抽出した新規バイオマーカー候補のうち、キヌレニンは共通であり、神経毒性が報告されている代謝経路の中間代謝物であるため、病態との関連が示唆された。この下流の代謝物質であるキノリン酸は、HHV-6脳症では有意差を認めたが、インフルエンザ脳症では、有意差が検出されなかった。そのため、血清検体をさらに増やして検討したところ、有意差を認めた。キノリン酸をさらに多くの検体で測定するための簡便な検出法が開発可能かどうかをさらに検討を加える必要がある。キヌレニン・キノリン酸は、炎症性サイトカインがその生成に関与する報告があるため、血清検体中のサイトカイン(IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α)を測定し、キヌレニン濃度との相関を調べたが、有意な相関を示す結果は得られなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

(1)インフルエンザ脳症、HHV-6脳症の血清検体を用いたメタボローム解析を行い、新しい疾患関連バイオマーカーの候補として、キヌレニンおよびキノリン酸を抽出した。特に、キヌレニンの濃度が2種類の急性脳症に共通して有意差があることから、インフルエンザ脳症の血清検体数を増やして検討した結果、キノリン酸も2種類の脳症に共通のバイオマーカー候補であると考えられた。
(2)注目した代謝経路で最も神経毒性を示すと考えられるキノリン酸は、簡便に測定することができない。そのため、今後、検体数を増やした解析を行うにあたり、定量系の構築が望ましい。検出系の構築は、成果が得られておらず、今後も検討を継続する予定である。
(3)キヌレニン・キノリン酸以外に、それぞれの脳症でバイオマーカー候補が抽出されている。これらの代謝物については、脳症における病態への関与を想定する報告が不足しており、解析は進んでいない。
(4) キヌレニン・キノリン酸は、炎症性サイトカインがその生成に関与する報告があるため、血清検体中のサイトカイン(IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α)を測定したが、中枢神経局所の濃度と血清中の濃度との乖離があるためか、有意な結果は得られなかった。髄液検体で検討したり、in vitroの実験系で検証する必要があると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

(1)今年度、明らかな進捗の見られなかった、キノリン酸の測定系の構築、および、他のバイオマーカー候補に関する検討を継続する。
(2)解析症例を今後も蓄積していくことにより、メタボローム解析で抽出したキヌレニン・キノリン酸を含めたバイオマーカー候補について、より正確な解析が可能となる。
(3)キヌレニン・キノリン酸が、インフルエンザ脳症・HHV-6脳症の病態にどのような役割を果たすかを調べるために、in vitro実験系を構築することが有用である。単核球細胞や血管内皮系の細胞を利用し、高濃度の炎症性サイトカイン存在下で、キヌレニン代謝経路に関連する酵素などの発現を調べるなど、実験系を用いた解析を試みる。

  • Research Products

    (14 results)

All 2014

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Correlations of programmed death 1 expression and serum IL-6 level with exhaustion of cytomegalovirus-specific T cells after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.2014

    • Author(s)
      Kato T, Nishida T, Ito Y, Murase M, Murata M, Naoe T.
    • Journal Title

      Cell Immunol

      Volume: 288(1-2) Pages: 53-59

    • DOI

      Cell Immunol

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Rare occurrence of JAK3 mutations in NK cell neoplasms in Japan.2014

    • Author(s)
      Kimura H, Karube K, Ito Y, Hirano K, Suzuki M, Iwata S, Seto M.
    • Journal Title

      Leuk Lymphoma

      Volume: 55(4) Pages: 962-963

    • DOI

      10.3109/10428194.2013.819577.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lack of presence of the human cytomegalovirus in human glioblastoma.2014

    • Author(s)
      Yamashita Y, Ito Y, Isomura H, Takemura N, Okamoto A, Motomura K, Tsujiuchi T, Natsume A, Wakabayashi T, Toyokuni S, Tsurumi T.
    • Journal Title

      Modern Pathol

      Volume: 27(7) Pages: 922-999

    • DOI

      10.1038/modpathol.2013.219.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epstein-Barr Virus MicroRNAs in Plasma as Potential Biomarkers for Chronic Infections.2014

    • Author(s)
      Kawano Y, Kawada J, Ito Y.
    • Journal Title

      J Infect Dis

      Volume: 209 Pages: 1298-1300

    • DOI

      10.1093/infdis/jit676.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Anti-CCR4 Monoclonal Antibody Mogamulizumab for the Treatment of EBV-Associated T- and NK-Cell Lymphoproliferative Diseases.2014

    • Author(s)
      Kanazawa T, Hiramatsu Y, Iwata S, Siddiquey M, Sato Y, Suzuki M, Ito Y, Goshima F, Murata T, Kimura H.
    • Journal Title

      Clin Cancer Res

      Volume: 20(19) Pages: 5075-5084

    • DOI

      10.1158/1078-0432.CCR-14-0580

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] EBウイルスの単球細胞におけるInflammasome活性化の解析2014

    • Author(s)
      鳥居ゆか、川田潤一、村田貴之、吉山裕規、鈴木道雄、木村宏、伊藤嘉規
    • Organizer
      第62回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センター(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-10 – 2014-11-12
  • [Presentation] EBV関連T/NKリンパ腫・リンパ増殖性疾患に対するヒト化抗CCR4抗体の効果の解析2014

    • Author(s)
      鈴木道雄、岩田誠子、Mohanmmed NA Siddiquey、佐藤好隆、伊藤嘉規、五島典、村田貴之、木村宏
    • Organizer
      第62回日本ウイルス学会学術集会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜会議センター(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2014-11-10 – 2014-11-12
  • [Presentation] 小児期生体肝移植例に対する移植後ワクチン接種の検討2014

    • Author(s)
      鈴木道雄、河野好彦、鳥居ゆか、鈴木高子、安藤将太郎、神谷泰子、川田潤一、木村宏、伊藤嘉規
    • Organizer
      第46回日本小児感染症学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2014-10-18 – 2014-10-19
  • [Presentation] 先天性サイトメガロウイルス感染症におけるバイオマーカーとしての血漿中ウイルス由来・ヒト由来miRNAの解析2014

    • Author(s)
      河野好彦、川田潤一、鈴木高子、安藤将太郎、神谷泰子、鈴木道雄、鳥居ゆか、伊藤嘉規
    • Organizer
      第46回日本小児感染症学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2014-10-18 – 2014-10-19
  • [Presentation] バルガンシクロビルで治療した先天性サイトメガロウイルス感染症でのウイルス量の検討2014

    • Author(s)
      川田潤一、鈴木高子、安藤将太郎、神谷泰子、鈴木道雄、鳥居ゆか、木村宏、伊藤嘉規
    • Organizer
      第46回日本小児感染症学会総会・学術集会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • Year and Date
      2014-10-18 – 2014-10-19
  • [Presentation] Inhibitor B11B021 suppresses cell growth of EBV-associated T and natural killer cell lymphoma.2014

    • Author(s)
      Michio Suzuki, Tadashi Takeda, Hikaru Nakagawa, Seiko Iwata, Mohammed NA Siddiquey, Fumi Goshima, Yoshiknori Ito, Takayuki Murata, Tatsuya Tsurumi, Hiroshi Kimura
    • Organizer
      IHW 2014
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2014-07-19 – 2014-07-23
  • [Presentation] Oral valganciclovir for congenital cytomegalovirus infection identified on newborn hearing screening2014

    • Author(s)
      Jun-ichi Kawada, Michio Suzuki, Yuka Torii, Yoshihiko Kawano, Tomomi Kotani, Fumitaka Kikkawa, Hiroshi Kimura, Yoshinori Ito
    • Organizer
      IHW 2014
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2014-07-19 – 2014-07-23
  • [Presentation] Metabolome analysis reveals involvement of the tryptophan-kynurenine pathway in human herpesvirus 6 encephalopathy2014

    • Author(s)
      Yoshinori Ito, Yoshihiko Kawano, Yuka Torii, Hajime Sato, Kazunori Sasaki, Tamaki Fujimori
    • Organizer
      IHW 2014
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
    • Year and Date
      2014-07-19 – 2014-07-23
  • [Presentation] 国際標準物質を用いたEpstein-Barrウイルス・サイトメガロウイルス定量PCR系の標準化2014

    • Author(s)
      伊藤嘉規、河野好彦、鳥居ゆか、安藤将太郎、神谷泰子、鈴木道雄、川田潤一、木村宏
    • Organizer
      第88回日本感染症学会学術講演会
    • Place of Presentation
      ヒルトン福岡シーホーク(福岡県福岡市)
    • Year and Date
      2014-06-18 – 2014-06-20

URL: 

Published: 2016-05-27  

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