2016 Fiscal Year Annual Research Report
Research for the regulation of factor VIII by activated protein C and protein S
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26461592
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
武山 雅博 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30572010)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50326328)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 第VIII因子 / プロテインS / 活性型プロテインC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
凝固第VIII因子（FVIII）は、血液凝固反応において必須の糖蛋白であり、先天的欠乏により血友病Aを引き起こす。その治療はFVIIIの補充療法であるが、製剤の頻回補充の必要性や治療に難渋する同種抗体（インヒビター）出現等、改善すべき課題が山積している。また、血栓症患者においてFVIIIが高値であることが統計学的に証明され、FVIIIは出血傾向のみならず血栓形成にも関与している。従って、FVIIIは出血と血栓の相反する病態において極めて重要な因子である。しかし、FVIIIを中心とする凝固制御機序は未だにすべては解明されていない。FVIIIはトロンビンや活性型第X因子により活性化される。活性型FVIII (FVIIIa) は活性化プロテインＣ(APC) およびその補因子であるプロテインS(PS)により不活化され、凝固を負に制御される。従ってFVIIIとAPC/PSの相互作用を研究することは、凝固・抗凝固機序を解明する事につながる。
本研究では、FVIII軽鎖上のPSの結合部位の同定を詳細に検討した。PSはFVIII C2ドメインに結合し、その結合部位はFIXaの結合部位(アミノ酸残基2228-2240)とオーバーラップしていることが明らかになった。さらに、アミノ酸残基をアラニンに置換した変異FVIIIを用いた検討により、FVIII アミノ酸残基2239がPSとの結合に寄与していることを証明した。以上の結果から、PSのFVIII重鎖および軽鎖上結合部位が明らかになり、PSによる全く新しい凝固・抗凝固メカニズムが明らかになった。
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