Next generation sequencing analysis of transient abnormal myelopoiesis and acute megakaryoblastic leukemia in Down syndrome

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461598
• Research Institution: Gunma Institute of Public Health and Environmental Sciences
• Principal Investigator: 朴 明子 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (50450375)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 林 泰秀 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (30238133) ; 大木 健太郎 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 小児血液・腫瘍研究部, 室長 (50400966) ; 外松 学 群馬県衛生環境研究所, 研究企画係, 研究員 (70251113)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 遺伝子 / エクソーム解析 / サイトカイン

Outline of Annual Research Achievements

概要
TAMのTAM10臨床研究の遂行を行い、予後と臨床像との関係を明らかにして予後因子を抽出した。また、血中サイトカインの解析とキロサイド少量療法の結果を明らかにした。TAMからDS-急性巨核芽性白血病(AMKL)を発症する症例を正確に同定するために、次世代シークエンサーでGATA1変異を用いた微小残存腫瘍(GATA1-MRD) の解析を行った。また同一の症例で、TAM、DS-AMKLと寛解時の検体のある症例では、次世代シーケンサーによる全エクソン解析、全ゲノム解析、ターゲット・シーケンス法やSNPアレイでコヒーシン/CTCFなどのDS-AMKL特異的遺伝子変異を検索した。次に、DS-AMKL特異的遺伝子変異をもつクローンがTAM発症時に既に存在するか高感度解析法で検討を行った。さらに、GATA1-MRDとDS-AMKL進展との相関解析を行った。また、TAM発症後のGATA1-MRDが白血病発症危険因子となるか解析を行った。GATA1変異のタイプと臨床像との関係や、AML-05症例のGATA1変異例の解析と臨床的意義についても解析した。
特に最終年度は、登録した167例について詳細な解析を行い予後因子を抽出し、観察研究で白血球増多例でキロサイド少量療法を行いキロサイドの効果を明らかにし、サイトカイン高値例やGATA1変異例と臨床像との関係を明らかにした。TAM10症例のGATA1変異を167例中163例で解析ができ、GATA1変異例はその種類により３種類に分類され、この分類により好酸球増多や肝機能検査値との相関がみられた。さらに、MRDでフローサイトメトリとGATA1、MRDの関係を検討しつつあり、メチル化の解析を行い興味深い結果が得られている。また、TAMで高頻度でみられるGATA1変異についてAML症例での検討を行いつつある。

Research Products

• [Journal Article] ASXL2 mutations are frequently found in pediatric AML patients with t(8;21)/ RUNX1-RUNX1T1 and associated with a better prognosis. Genes Chromosomes Cancer. (2017)
  • Author(s): 4.Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Shiraishi Y, Hara Y, Ohki K, Okubo J, Okuno H, Chiba K, Tanaka H, Kinoshita A, Moritake H, Kiyokawa N, Tomizawa D, Park MJ, Sotomatsu M, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Arakawa H, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer. Volume: 56 Pages: 382-393
  • DOI: 10.1002/gcc.22443
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Prognostic impact of specific molecular profiles in pediatric acute megakaryoblastic leukemia in non-Down syndrome. (2017)
  • Author(s): 6.Hara Y, Shiba N, Ohki K, Tabuchi K, Yamato G, Park MJ, Tomizawa D, Kinoshita A, Shimada A, Arakawa H, Saito AM, Kiyokawa N, Tawa A, Horibe K, Taga T, Adachi S, Taki T, Hayashi Y.
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer. Volume: 56 Pages: 394-404
  • DOI: 10.1002/gcc.22443
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Whole-exome sequencing reveals the spectrum of gene mutations and the clonal evolution patterns in paediatric acute myeloid leukaemia. (2016)
  • Author(s): 1.Shiba N, Yoshida K, Shiraishi Y, Okuno Y, Yamato G, Hara Y, Nagata Y, Chiba K, Tanaka H, Terui K, Kato M, Park MJ, Ohki K, Shimada A, Takita J, Tomizawa D, Kudo K, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Tawa A, Ito E, Horibe K, Sanada M, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
  • Journal Title: Br J Haematol. Volume: 175 Pages: 476-489
  • DOI: 10.1111/bjh.14247
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] High PRDM16 expression identifies a prognostic subgroup of pediatric acute myeloid leukaemia correlated to FLT3-ITD, KMT2A-PTD, and NUP98-NSD1: the results of the Japanese Paediatric Leukaemia/Lymphoma Study Group AML-05 trial. (2016)
  • Author(s): 3.Shiba N, Ohki K, Kobayashi T, Hara Y, Yamato G, Tanoshima R, Ichikawa H, Tomizawa D, Park MJ, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Horibe K, Adachi S, Taga T, Tawa A, Hayashi Y.
  • Journal Title: Br J Haematol. Volume: 172 Pages: 581-591
  • DOI: 10.1111/bjh.13869
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 小児B前駆細胞性急性リンパ性白血病のゲノム異常と臨床像(Genomic aberrations and clinical features in pediatric B-precursor ALL) (2016)
  • Author(s): 大久保淳, 大木健太郎, 川島淳, 朴明子, 外松学, 林泰秀
  • Organizer: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 品川プリンスホテル
  • Year and Date: 2016-12-16 – 2016-12-16
• [Presentation] 乳児急性骨髄性白血病におけるMLL遺伝子再構成及びCBFA2T3-GLIS2による予後層別化(Novel risk stratification of infant acute myeloid leukemia using MLL-rearrangements and CBFA2T3-GLIS2) (2016)
  • Author(s): 原勇介, 柴徳生, 大木健太郎, 大和玄季, 朴明子, 富澤大輔, 滝智彦, 木下明俊, 清河信敬, 荒川浩一, 多和昭雄, 堀部敬三, 多賀崇, 足立壮一, 林泰秀
  • Organizer: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 品川プリンスホテル
  • Year and Date: 2016-12-15 – 2016-12-15
• [Presentation] 小児急性骨髄性白血病におけるRUNX1変異を有する患者の頻度と臨床的特徴(Frequency and clinical features of RUNX1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia patients) (2016)
  • Author(s): 大和玄季, 柴徳生, 吉田健一, 原勇介, 大木健太郎, 大久保淳, 朴明子, 外松学, 清河信敬, 富澤大輔, 多賀崇, 足立壮一, 多和昭雄, 堀部敬三, 荒川浩一, 小川誠司, 林泰秀
  • Organizer: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 品川プリンスホテル
  • Year and Date: 2016-12-15 – 2016-12-15
• [Presentation] 一過性異常骨髄増殖症におけるGATA1遺伝子変異 JPLSG TAM-10登録症例の解析(GATA1 mutation status in infants with transient abnormal myelopoiesis: A report from the JPLSG TAM-10 study) (2016)
  • Author(s): 照井君典, 土岐力, 濱麻人, 村松秀城, 長谷川大輔, 朴明子, 岩本彰太郎, 多賀崇, 柳澤龍, 康勝好, 林泰秀, 足立壯一, 水谷修紀, 渡邉健一郎, 伊藤悦朗
  • Organizer: 第58回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 品川プリンスホテル
  • Year and Date: 2016-12-15 – 2016-12-15
• [Presentation] Analysis of GATA1 Mutations in Down Syndrome Infants with Transient Abnormal Myelopoiesis and Clinical Impacts of GATA1 Mutation Types: A Report from the JPLSG TAM-10 Study (2016)
  • Author(s): Terui K, Toki T, Hama A, Muramatsu H, Hasegawa D, Park MJ, Iwamoto S, Taga T, Yanagisawa R, Koh, Saito A, Horibe K, Hayashi Y, Adachi A, Mizutani S, Watanabe K, Ito E
  • Organizer: 58th ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Diego
  • Year and Date: 2016-12-04 – 2016-12-04
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular features and their clinical impact in infant acute myeloid leukemia (2016)
  • Author(s): 原勇介, 柴徳生, 大木健太郎, 大和玄季, 朴明子, 富澤大輔, 滝智彦, 木下明俊, 荒川浩一, 多和昭雄, 堀部敬三, 多賀崇, 足立壯一, 林泰秀
  • Organizer: 第78回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-10-14 – 2016-10-14
• [Presentation] Clinical features of patients with ASXL1 and ASXL2 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (2016)
  • Author(s): 13.大和玄季, 柴徳生, 吉田健一, 大木健太郎, 大久保淳, 原勇介, 木下明俊, 富澤大輔, 外松学, 多賀崇, 足立壯一, 多和昭雄, 堀部敬三, 荒川浩一, 小川誠司, 林泰秀
  • Organizer: 第78回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-10-14 – 2016-10-14
• [Presentation] Genomic aberrations and clinical features in pediatric B-precursor ALL (2016)
  • Author(s): 大久保淳, 大木健太郎, 川島淳, 朴明子, 外松学, 林泰秀
  • Organizer: 第78回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-10-13 – 2016-10-13
• [Presentation] 小児T細胞性ALLにおける既知遺伝子異常の解析：TCCSG-ALL研究, 口頭 (2016)
  • Author(s): 大木健太郎, 清河信敬, 朴明子, 小林健一郎, 福島敬, 康勝好, 花田良二, 林泰秀, 真部淳, 小原明
  • Organizer: 第119回日本小児科学会学術集会
  • Place of Presentation: ロイトン札幌
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-13