2014 Fiscal Year Research-status Report
多機能蛋白質BMCC1による神経芽腫の自然退縮促進と悪性化防止機構の解明
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26461602
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
巽 康年 千葉県がんセンター(研究所), がんゲノム研究室, 研究員 (00450578)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中川原 章 千葉県がんセンター(研究所), -, 参与 (50117181)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 神経芽腫 / 細胞死促進因子 / BMCC1 / 転写制御 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は、小児固形腫瘍の中でも患者数が多く、また進行すると難治性を示す神経芽腫を研究対象とし、その悪性化と自然退縮のメカニズムの解明を目指している。具体的には、神経芽腫の予後良好症例で高発現する多機能性足場蛋白質のBMCC1が、細胞周期および細胞死の進行に重要な転写因子E2F1によって発現制御され、細胞増殖と細胞死を調節する分子基盤の解明と、これらBMCC1の機能をもとにした神経芽腫の自然退縮および悪性化防止メカニズムの理解を目的としている。研究計画に基づいて研究を遂行し、本年度は項目１および２に関してそれぞれ以下のことを明らかにした。
項目１の「E2F1によるBMCC1の発現制御の解明」について、まず、神経芽腫細胞株を用い、E2F1の過剰発現がBMCC1の発現を亢進しE2F1の発現抑制がBMCC1の発現を抑制することを明らかにした。さらに、ChIPアッセイを行い、E2F1がBMCC1プロモーターに結合することを示した。実際に、BMCC1プロモーター領域1.8 kb内にE2F結合配列と相同性のある配列を９カ所同定した。ルシフェラーゼ活性を用いたプロモーター活性の解析よりBMCC1の転写開始点の上流に存在するE2Fサイトがその活性化に重要であることを見出した。以上の研究内容は、神経芽腫研究者が集まる国際学会「ADVANSES IN NEUROBLASTOMA RESEARCH Congress・2014」にて２演題発表をおこなった。昨年明らかにした、E2F1による転写制御は、細胞死促進因子としてのBMCC1の機能を議論する上で重要な発見である。
項目２「BMCC1による細胞死のメカニズムと自然退縮制御機構の解明。」に関連して、昨年度は、BMCC1がAKTサバイバル経路を抑制して、がん細胞の細胞死を促進することを発見し、Cell Death & Disease誌に報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
項目１に関して、神経芽腫細胞においてBMCC1がE2F1により発現制御を受けることを明らかにしつつあり、その成果については、今後学会報告および論文報告を予定している。
項目２に関連して、BMCC1による神経芽腫および上皮由来がん細胞の細胞死促進メカニズムの一端を明らかにし、その成果についてはCell Death Dis.誌に報告した。[BMCC1, which is an interacting partner of BCL2, attenuates AKT activity, accompanied by apoptosis.: Tatsumi Y, Takano R, Islam MS, Yokochi T, Itami M, Nakamura Y, Nakagawara A, 2015] 以上の状況から、神経芽腫の予後におけるBMCC1の役割を、おおむね順調に明らかにしつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
項目１に関しては、転写因子E2F1による細胞死促進因子BMCC1の発現制御機構について、その神経芽腫細胞株における生物学的意義を検討していく。
項目２の神経芽腫自然退縮への関与および項目３のBMCC1の発現抑制が神経芽腫の悪性化に関わる機構の解明に関しては、昨年度報告した多機能蛋白質BMCC1の新機能「BMCC1はPI3K-AKTサバイバル経路の複数のステップを負に制御すること(AKTのリン酸化抑制および細胞死抑制因子BCL2との結合)によってDNA修復および細胞死の促進に寄与するということ」を基に、これまでの知見と総合してBMCC1の機能的な側面からアプローチする。さらに、自然退縮においても重要な働きをすることが知られているE2F1による転写制御という側面からもBMCC1の神経芽腫の予後における役割について迫る。
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| Causes of Carryover |
昨年度は、これまでの研究成果を論文として報告することに重点をおいたため、結果として支出が予定を下回った。さらに、昨年度論文報告した研究成果を受けて、本年度以降、本課題研究が発展することを鑑みて予算を繰り越した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当初、本年度は昨年度よりも予算を少なく申請していた。しかし、本年度はBMCC1の発現制御についての成果を論文にまとめるとともに、神経芽腫におけるBMCC1の機能解明をめざした研究を更に展開することを計画しており、昨年度の繰越金はその資金として充当する。
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Research Products
(4 results)
