Molecular function of BMCC1 in favorable prognosis of neuroblastoma

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461602
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: 巽 康年 千葉県がんセンター(研究所), がん予防センター 腫瘍ゲノム研究室, 研究員 (00450578)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川原 章 千葉県がんセンター(研究所), その他部局等, その他 (50117181) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 神経芽腫 / DNA損傷 / 細胞周期 / 自然退縮

Outline of Annual Research Achievements

我々は、神経芽腫の予後良好関連因子としてBMCC1を同定しその機能を明らかにしてきた。本研究課題では、BMCC1が細胞周期及び細胞死の促進に関わる転写因子のE2F1により発現制御されることを示すとともに、この制御下でBMCC1が細胞増殖及び細胞死を調節する分子基盤と神経芽腫の自然退縮及び悪性化防止メカニズムの解明を目的とした。本年度は、以下のことを明らかにした。
項目1「 E2F1によるBMCC1の発現制御の解明」：まず、前年度に引き続き、細胞周期におけるE2F1依存的なBMCC1の転写レベルでの発現誘導メカニズムを解明し、その成果はBBRC（Sazzadul and Tatsumi et al., 2016）に報告した。さらに、shRNAによりBMCC1をノックダウンした神経芽腫細胞株は、S期の減少を伴い細胞増殖が低下することを見出した。その際、BMCC1のノックダウン細胞はE2F1の発現低下を伴っていたことから、BMCC1の過剰発現は細胞死に繋がるものの、G1-S期特異的なE2F1依存発現誘導は、逆にE2F1の発現と細胞周期進行促進に寄与することを明らかにした。
項目3.「BMCC1の抑制が細胞の増殖と死の異常を介して神経芽腫を悪性化させる機構の解明」：神経芽腫細胞株において、BMCC1はDNA障害を受けた際にもE2F1依存的に発現誘導することを明らかにした。これは、ATMの下流で制御されている。さらに、BMCC1はATM-E2F1依存的なDNA損傷応答促進に必要であることを見出した。DNA損傷を受けた細胞においてBMCC1がDNA修復と細胞死促進に寄与し、がんを抑制する働きが示唆されるが、これら知見は、項目2「BMCC1による細胞死のメカニズムと自然退縮制御機構の解明」を議論する上で意義深い。以上の研究成果は、ANRで報告するとともに、学術論文として投稿準備中である。

Research Products

• [Journal Article] Transcriptional regulation of BMCC1 mediated by E2F1 in neuroblastoma cells (2016)
  • Author(s): Mohammad Sazzadul Islam, Yasutoshi Tatsumi, Ryo Takano, Tomoki Yokochi, Jesmin Akter, Toshinori Ozaki, Yohko Nakamura, Miki Ohira, and Akira Nakagawara
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 478 Pages: 81-86
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.07.089
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 難治性神経芽腫の網羅的ゲノム・エピゲノムプロファイル (2016)
  • Author(s): 大平 美紀、巽 康年、中村 洋子、辰野 健二、堤 修一、山本 尚吾、永江 玄太、Claire Renard-Guillet、杉野隆一、永瀬 浩喜、上條 岳彦、油谷 浩幸、中川原 章
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術集会
  • Place of Presentation: 神奈川県・横浜市・パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] BMCC1, a tumor suppressor protein that facilitates DNA-damage response and apoptosis, is associated with favorable prognosis of neuroblastoma (2016)
  • Author(s): Y Tatsumi, MS Islam, M Ohira, Y Nakamura and A Nakagawara
  • Organizer: ANR 2016
  • Place of Presentation: オーストラリア・ケアンズ市・Cairns Convention Center
  • Year and Date: 2016-06-19 – 2016-06-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Clinical relevance of genomic and epigenomic classification of MYCN-non-amplified neuroblastoma (2016)
  • Author(s): M Ohira, Y Nakamura, Y Tatsumi, K Tatsuno, S Tsutsumi, S Yamamoto, G Nagae, C Renard-Guillet, R Sugino, M Haruta, H Takenobu, H Nagase, T Kamijo, H Aburatani, A Nakagawara
  • Organizer: ANR 2016
  • Place of Presentation: オーストラリア・ケアンズ市・Cairns Convention Center
  • Year and Date: 2016-06-19 – 2016-06-23
  • Int'l Joint Research