2014 Fiscal Year Research-status Report
未知の遺伝子変異を有するQT延長症候群患者への安全な治療方針決定プロトコルの開発
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26461607
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
馬場 志郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60432382)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | QT延長症候群 / iPS細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
QT延長症候群患者におけるはチャネル遺伝子変異同定率は60-70%と言われている。しかし、報告されている遺伝子変異のなかで電気生理学的研究で明らかにQT延長症候群のPhenotypeに寄与する変異と証明されているものは多くない。よって、QT延長症候群１型、２型、３型患者から作成したiPS細胞を直接分化法で心筋細胞に分化し、その心筋細胞のPhenotypeを解析することでQT延長症候群の分類を行うことを目的とした。我々が使用するiPS細胞はQT延長症候群１型でIVS8+5G>A、QT延長症候群２型でA422T変異、QT延長症候群３型でA406K変異を有している。QT延長症候群１型はIKsチャネルのLoss of Function変異より、IKsブロッカー（Chromanol293B）投与において細胞活動電位の変化は正常iPS由来心筋細胞認めにくいと考えられる。同様にQT延長症候群２型はIKrチャネルのLoss of Function変異より、IKsブロッカー（E4031）投与において細胞活動電位の変化は正常iPS由来心筋細胞認めにくいと考えられる。QT延長症候群３型はINaチャネルのGain of Function変異より、INa増強剤（ATX-II）投与において細胞活動電位の変化は正常iPS由来心筋細胞認めにくいと考えられる。以上の理論を用いて以下の結果を得た。QT延長症候群１型iPS由来心筋細胞へのChromanol293B投与において活動電位の変化は正常iPS由来心筋細胞に比べて有意差を持ってわずかであった。次にQT延長症候群２型iPS由来心筋細胞へのE4031投与において活動電位の変化は正常iPS由来心筋細胞に比べて有意差を持ってわずかであった。現在QT延長症候群３型iPS細胞由来心筋細胞について解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
QT延長症候群は全体の70-80%、遺伝子変異が判明しているQT延長症候群の90%以上が１、２、３型に分類される。現在２型、３型のiPS由来心筋細胞についての研究がほぼ終了している。残るはQT延長症候群１型の研究解析を継続することであり、可能であればiPS細胞や検体提供していただく患者さんの数を増やしていき、研究の精度を高めていくことが必要であり、今後の研究課題となる。
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| Strategy for Future Research Activity |
先に述べたQT延長症候群１、２、３型iPS由来心筋細胞に対してChromanol293B、E4031、ATX-IIの薬剤負荷テストによる先天性QT延長症候群の病型分類を引き続き継続し、可能であれば、解析検体数を増加させる。ただし、今の所QT延長症候群１型のiPS細胞は遺伝子変異は同定されているが、電気生理学的実験でIKsチャネルの異常を未だ確認していないので、パッチクランプ法による実験で、IKsチャネルの異常を確認する予定である。
次に、QT延長症候群に対して治療薬剤を選択するために、治療薬剤負荷テストを行ない、その前後でこれらQT延長症候群iPS由来心筋細胞に対しての活動電位を含めた心筋電気活動を記録する。活動電位の変化によって有効薬剤、無効薬剤を判断する。治療薬剤として、まずは先天性QT延長症候群1～3型で使用頻度が高い、βブロッカー、Ca受容体拮抗薬、Naチャネルブロッカーを使用する。その他の治療薬剤は適宜使用する可能性がある。
また、新たに先天性QT延長症候群患者で、本実験に協力していただける患者さんが現れた場合は、京都大学遺伝子診療部内、iPS細胞外来で同意書取得後に患者の遺伝子解析を行い、iPS細胞作成を京都大学iPSセンター（CiRA）に依頼する。作成したiPS細胞は、未分化性の確認、多分化能の確認を経て、心筋分化、電気生理学的実験を行う予定である。
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