Investigation of aberrant regulation of bile acid, glucose, and lipid metabolism under chronic cholestatic state in pediatric liver disease.

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461608
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 近藤 宏樹 近畿大学, 医学部附属病院, 講師 (10373515)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 別所 一彦 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80423169)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 胆汁うっ滞 / FGF19 / FGFR4 / KLB / SPRY2

Outline of Annual Research Achievements

我々は、ヒト慢性胆汁うっ滞患者の摘出肝において肝細胞内のCYP7A1 mRNA発現が胆汁酸高値でありながら脱抑制されていることを見出し、ヒト摘出肝および胆汁うっ滞モデルマウスを用いて慢性胆汁うっ滞状況下における胆汁制御機構破綻のメカニズムを探索を開始した。まず、胆汁酸に反応してCYP7A1の発現を負に制御する核内転写因子FXRやSHPの発現解析を行った。その結果、高胆汁酸血症に一致してFXR、SHPともmRNA発現は胆汁鬱滞群の方が対照群と比較して有意に増加しており、従来の報告通り、胆汁酸増加に反応していることが分かった。逆にCYP7A1の発現を正に制御する核内転写因子LRH-1とHNF4αのmRNA発現は、同様に胆汁鬱滞群の方が対照群と比較して有意に増加していた。つまり何らかの原因でCYP7A1やCYP8B1の発現が、FXR/SHP経路から免れていることが示唆された。
我々は血清および肝組織中FGF19は高値であり、FGF19の受容体であるFGFR4 mRNAおよびKLB mRNA は発現が亢進し、FGFR4は活性化されているにも関わらずそのシグナル伝達経路の下流である、ERK、JNKのリン酸化は抑制されていたことを報告しており、その他のFGF19/FGFR4/KLB経路の関連分子についてさらに検討を行った結果、内因性ERKインヒビターであるSPRY2のmRNA発現において、胆汁鬱滞群の方が対照群と比較して有意に増加していることが判明した。以上の結果を持って、論文投稿を行い、査読の結果はわずかな修正のみで再投稿予定である。