内分泌機能不全に起因するDOHaD学説の実験的検証の試み

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461651
• Research Institution: National Institute of Occupational Safety and Health, Japan
• Principal Investigator: 小林 健一 独立行政法人労働安全衛生総合研究所, 健康障害予防研究グループ, 研究員 (00332396)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 久保田 久代 独立行政法人労働安全衛生総合研究所, 健康障害予防研究グループ, 研究員 (90333377)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: DOHaD / 先天性甲状腺機能低下 / 成長遅延 / Catch-up growth / 内分泌異常

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、胎児期から内分泌異常の結果として、低体重児として出生することあるいは離乳期以降も成長遅延を呈し成熟期以降にcatch-up growthを示すものの、生活習慣病や生殖異常等が生じる機序解明の実験的な検証を目指している。これまで胎児期の低栄養環境における低出生体重児のcatch-up growthがもたらす成熟期以降の生活習慣病発症の研究に関する知見が集まりつつある中で、本課題では先天的な甲状腺機能低下にともなう低体重がcatch-up growth後の疾患発症のリスクに着目している。
平成26年度は自然発症の甲状腺機能低下モデルマウスを用いた実験により、2および10月齢において動物を採材した。雄2月齢では変異個体は正常個体と比べて体重、尾長および体長は低値を示したが、10月齢では差がなかった。BMIは変異個体では2月齢にて低値を示したが、10月齢では差はなかった。肝臓重量および精巣上体重量は体重等とパラレルなcatch-up を示した。しかしながら腎臓、内臓脂肪および皮下脂肪の重量は変異個体では2月齢および10月齢でも低値であった。変異個体の血中glucose濃度は2月齢において高値であった。雌においては全般的に雄とほぼ同様な傾向を示したが、10月齢において変異マウスのBMIが低下していたことや血中glucose濃度に有意差はなかったなど、性差の有無については検討中である。
実験的に抗甲状腺剤である0.1%MMI+0.2%KClO4を妊娠10日より授乳21日にかけてマウスに飲水投与し、甲状腺機能低下を誘発して生まれた児の成長を追って観察し、2月齢にて採材した。
平成27年度は採取した血清中の臓器の組織学的観察を行い、さらに詳細な解析を進める予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

抗甲状腺剤（MMI、KClO4）の濃度設定に試行錯誤し時間を要した。適切な経母体甲状腺機能低下を効果的にもたらすようにするために今後、より適切な条件設定を詰めてデータを出していく必要性がある。

Strategy for Future Research Activity

自然発症甲状腺機能低下症動物はCatch-up growthの有用なモデルであると考えられるため、実験的甲状腺機能低下症モデル併せてDOHaD学説の検証を想定した実験研究を推進する。また、自然発症甲状腺機能低下モデル動物で観察された小型な腎臓について、実験的甲状腺機能低下症モデル動物でも同様に見られるかを調べ、ネフロン数の減少などにともなう成熟期の高血圧リスクの検索を行っていく予定である。

Causes of Carryover

平成26年度は抗甲状腺剤の投与濃度の条件設定に試行錯誤したために、計画は遅れ気味となってしまった。従って自然発症甲状腺機能低下動物を用いた検証に重きを置き実験を進めてきた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

平成27年度では、すでに採材した試料の遺伝子解析およびホルモン等測定を行うために関連試薬を購入する。また、実験的甲状腺機能低下モデルを早急に確立し、catch-up後の代謝異常・内分泌異常の解析を行う計画である。抗甲状腺剤を用いた実験および自然発症動物を用いた実験をともに分子生物学、生理学、生化学等、多角的な方面から解析を進める予定である。