脂質メタボロームによる新規皮膚疾患バイオマーカーの同定と医療に向けての基盤構築

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461671
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 山本 圭 徳島大学, 生物資源産業学部(仮称)設置準備室, 准教授 (30304504)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 脂質 / 毛包 / 脂質メタボローム解析 / ホスホリパーゼA2

Outline of Annual Research Achievements

乾癬や皮膚癌などの皮膚疾患は、表皮バリア機能低下および免疫系異常を伴い脂質代謝の破綻と密接に関連していることが予想されるが、これらの皮膚疾患における脂質ネットワークの役割については充分に理解されていない。申請者は脂質メディエーターの初発酵素の一つである分泌性ホスホリパーゼA2(sPLA2)分子群に注目し、この酵素の生理的な意義について研究をおこなっている。これまでに得られた知見を基盤に、本研究ではsPLA2群遺伝子改変マウスをツールに脂質メタボローム解析を展開することで、皮膚疾患に関わる新規脂質メディエーターを探索し、その機能を解明することを目的とする。さらに、これを理論基盤とした創薬および予防治療の可能性を検討し、新たな皮膚疾患バイオマーカーの確立を目指している。
昨年度に見いだした表皮肥厚性疾患を制御する新規リゾリン脂質（プロズマロージェン型リゾホスファチジルエタノールアミン）については、本年度、予防治療を目指して特異的抗体の作成をおこなっている。
また、本年度は新たにIIE型sPLA2（sPLA2-IIE）が皮膚の毛周期に応じて毛包に発現し、sPLA2-IIE欠損マウスの毛包が組織学的に毛皮質の発育障害が認められること、sPLA2-IIEが不飽和脂肪酸およびリゾホスファチジルエアノールアミン（LPE）を分子種非選択的に遊離することを見いだした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

表皮肥厚性疾患を制御する新規リゾリン脂質（プロズマロージェン型リゾホスファチジルエタノールアミン）を発見し、論文発表した（J. Exp. Med.212, 1901-1919, 2015）。
また、新たにIIE型sPLA2（sPLA2-IIE）が皮膚の毛周期に応じて毛包に発現し、sPLA2-IIE欠損マウスの毛包が組織学的に毛皮質の発育障害が認められること、sPLA2-IIEが不飽和脂肪酸およびリゾホスファチジルエアノールアミン（LPE）を分子種非選択的に遊離することを見いだし現在論文投稿中である。以上をもって概ね研究計画通りに進展している。

Strategy for Future Research Activity

新規リゾリン脂質（プロズマロージェン型リゾホスファチジルエタノールアミン）については、引き続き特異的抗体の作成を進めると共にヒト炎症性皮膚疾患との関連も調べていく。

Causes of Carryover

昨年度の検討から新規生理活性脂質の作用点は、１）特異的受容体の存在、２）膜構造の変化が推定された。そのため培養細胞を用いた更なる検討が必要であることから使用額の変更が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

昨年度から次年度への繰越金については、培養細胞を用いた実験をおこなうための物品費、研究成果発表に伴う参加費および旅費（２０１６年５月、米国・サンディエゴ）に使用する。また、研究協力者への謝金にも使用する。
次年度は１）培養細胞を用いた検討の中で大規模なマイクロアレイ解析および脂質メタボローム解析をおこない新規生理活性脂質の絞り込みを進める。２）新規生理活性脂質の特異的抗体の作成をおこなう。

Research Products

• [Int'l Joint Research] CNRS(フランス)
  • Country Name: FRANCE
  • Counterpart Institution: CNRS
• [Int'l Joint Research] University of Washington(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Washington
• [Journal Article] Group X secreted phospholipase A2 releases ω-3 polyunsaturated fatty acids, suppresses colitis and promotes sperm fertility, (2016)
  • Author(s): Murase, R., Sato, H., Yamamoto, K., Ushida, A., Nishito, Y., Ikeda, K., Kobayashi, T., Yamamoto, T., Taketomi Y., and Murakami, M.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 291 Pages: 6895-6911
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.715672
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The role of group IIF secreted phospholipase A2 in epidermal homeostasis and hyperplasia. (2015)
  • Author(s): Yamamoto, K., Miki, Y., Sato, M., Taketomi, Y., Nishito, Y., Taya, C., Muramatsu, K., Ikeda, K., Nakanishi, H., Taguchi, R., Kambe, N., Kabashima, K., Lambeau, G., Gelb, M.H., and Murakami, M
  • Journal Title: J. Exp. Med. Volume: 212 Pages: 1901-1919
  • DOI: 10.1084/jem.20141904
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Critical role of Phospholipase A2 group IID in age-related susceptibility to Severe Acute Respiratory Syndrome-CoV infection. (2015)
  • Author(s): Vijay, R., Hua, X., Meyerholz, D.K., Miki, Y., Yamamoto, K., Gelb, M.H., Murakami, M., and Perlman, S.
  • Journal Title: J. Exp. Med. Volume: 212 Pages: 1851-1868
  • DOI: 10.1084/jem.20150632
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 表皮肥厚性疾患を調節する新しい脂質メカニズムの発見 (2016)
  • Author(s): 山本 圭
  • Organizer: 2015年度 第6回学際的脂質創生研究部会
  • Place of Presentation: 徳島大学工業会館（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2016-01-22
  • Invited
• [Presentation] 癌病態におけるIID型分泌性ホスホリパーゼA2の役割 (2015)
  • Author(s): 城戸口 優, 山本 圭, 三木 寿美, 村上 誠
  • Organizer: BMB2015
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Plasmalogen-lysophosphatidylethanolamine driven by group IIF sPLA2 underlies epidermal-hyperplastic disorders. (2015)
  • Author(s): Yamamoto, K., Miki, Y., Sato, M., Taketomi, Y., Kambe, N., Kabashima, K., Lambeau,G., Gelb, M.H., and Murakami, M.
  • Organizer: The 14th International Conference on Bioactive Lipids in Inflammation, Cancer and Related Diseases.
  • Place of Presentation: Budapest, Hungary
  • Year and Date: 2015-07-12 – 2015-07-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Group X sPLA2 mobilizes omega-3 polyunsaturated fatty acid metabolites to protect from colitis. (2015)
  • Author(s): Murase, R., Taketomi, Y., Sato, H., Yamamoto, K., Yamamoto, T. and Murakami, M.
  • Organizer: The 14th International Conference on Bioactive Lipids in Inflammation, Cancer and Related Diseases.
  • Place of Presentation: Budapest, Hungary
  • Year and Date: 2015-07-12 – 2015-07-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Skin abnormalities in group III secreted phospholipase A2-deficient mice. (2015)
  • Author(s): Taketomi, Y., Endo, Y., Yamamoto, K., Kobayashi, T. and Murakami, M.
  • Organizer: The 14th International Conference on Bioactive Lipids in Inflammation, Cancer and Related Diseases.
  • Place of Presentation: Budapest, Hungary
  • Year and Date: 2015-07-12 – 2015-07-15
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IIF型分泌性ホスホリパーゼA2により産生されるアルケニル型リゾホスファチジルエタノールアミンは表皮肥厚性疾患のバイオマーカーである (2015)
  • Author(s): 山本 圭, 三木 寿美, 村上 誠
  • Organizer: 第57回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: 一橋大学一橋講堂（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-05-28 – 2015-05-29
• [Remarks] 皮膚の健康と病気を調節する脂質の新しい役割の発見
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2015/1005.html