Role of INPP4B in melanoma development: possible effects of 3-BP as promising anticancer drug

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461679
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 眞鍋 求 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30138309)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: INPP4B / PTEN / PI3K / メラノーマ / 癌抑制遺伝子 / 遺伝子改変マウス

Outline of Annual Research Achievements

イノシトールリン脂質数々の機能タンパク質の集積、離散、活性を制御しており、PIs代謝酵素の活性が遺伝子変異などにより変調すると、様々な病態が形成されることが報告されている。
INPP4BはPI(3,4)P2のイノシトール環水酸基を脱リン酸化しPI(3)P2へ変換する作用を持つイノシトールリン脂質代謝酵素である。PI(3,4)P2がPI(3,4,5)P3と類似の機能を持つことより、INPP4BはPTENと同様に癌抑制遺伝子産物として機能しているものと推定され、最近注目を集めている。そこで、本研究課題では、メラノーマ発生・進展におけるINPP4Bの生物学的役割を解明するため、メラノサイト特異的にInpp4bを欠失した、Tamoxifen誘導型Braf変異＋Ptenホモ＋Inpp4bホモ欠損マウスを作成した。本マウスにおいては100％の浸透率でメラノーマの自然発生が観察された。
さらに、イノシトールリン脂質代謝が糖代謝と関連していることに着目し、糖代謝阻害薬であるブロモピルビン酸によるメラノーマの増殖抑制を試みた。その結果、ブロモピルビン酸は活性酸素の生成を介して、メラノーマ細胞に細胞死（アポトーシス）やコロニー形成の抑制などを誘導することが判明した。興味深いことに、幹細胞の性質を有すると思われるslow-cycling細胞に対しても、ブロモピルビン酸は細胞死を誘導した。すなわち、この所見は抗がん剤耐性を有すると思われるメラノーマ幹細胞に対しても、ブロモピルビン酸が有効であることを示唆しており、臨床的有用性が期待される。今後は上記のTamoxifen誘導型Braf変異＋Ptenホモ＋Inpp4bホモ欠損マウスを用いて、細胞増殖能、アポトーシス抵抗性、各種シグナル伝達分子の相互作用、腫瘍の発生頻度などに対するブロモピルビン酸の効果を検討する予定である。この研究によって得られる成果は、メラノーマの分子病態の全貌を解明し、かつ新規治療法を模索する上で貴重な知見となるものと確信している。