2014 Fiscal Year Research-status Report
全身性強皮症ならびに強皮症モデルマウスにおけるSyk阻害剤の有効性の検討
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26461680
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
竹原 和彦 金沢大学, 医学系, 教授 (50142253)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松下 貴史 金沢大学, 大学病院, 講師 (60432126)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 全身性強皮症 / B細胞 / 線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、ヒトの全身性強皮症のマウスモデルとしてマイナー組織適合抗原不一致-骨髄移植によるScl-cGVHDマウスが使われるようになってきた。ドナーT細胞がホストのマイナー組織適合抗原に反応することによりGVHDが起こり、組織への細胞浸潤、TGF-βの過剰産生が認められ、移植後2週頃より皮膚や肺の線維化がみられる。またこのモデルではB細胞や樹状細胞、マクロファージなどの抗原提示細胞はT細胞の活性化において非常に重要な役割を果たしている。以上より、マイナー組織適合抗原不一致-骨髄移植モデルはScl-cGVHDならびに全身性強皮症の非常に良いモデルマウスと考えられている。Syk (Spleen tyrosine kinase) は、血液・免疫系の組織に発現する非受容体型チロシンキナーゼでB 細胞の分化に重要な役割を担っている。B細胞におけるSykによるシグナル伝達は、抗体産生細胞への分化・増殖までを含む幅広いＢ細胞応答を制御するための重要な調節点である。近年、Sykを特異的に阻害する経口薬剤（Fostamatinib：R788）が開発され、自己免疫性疾患に対する有効性が期待されている。
平成２６年度はまず、皮膚硬化型慢性GVHDモデルマウスでSykが活性化されているかを、抗リン酸化Syk抗体を用いてFACSにて解析した。結果はGVHDマウスのT細胞、B細胞、マクロファージにおいて、Sykのリン酸化が亢進していた。さらにSyk阻害剤の有効性を調べるために皮膚硬化型慢性GVHD モデルマウスに、移植14日後よりSyk阻害剤を投与した。SYK阻害剤投与群ではコントロール群と比べ有意にスキンスコアの改善が見られた。また、線維化をマッソントリクローム染色で評価したところ、皮膚および肺の線維化もSyk阻害剤投与群において有意に改善した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
マウスの繁殖が当初の予定通り進まなかったため実験計画よりもやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２７年度はScl-cGVHDマウスにおけるSyk阻害剤の免疫細胞ならびに各種ケモカイン、サイトカインに対する影響を検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
本年度はマウスの繁殖が予定通り進まなかったため実験計画に遅れが生じ使用額が予定以下となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
現在、マウスの繁殖は予定通り進んでおり、次年度に実験を多く行う予定である。
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[Journal Article] 6.A crucial role of L-selectin in C protein-induced experimental polymyositis in mice.2014
Author(s)
Oishi K, Hamaguchi Y, Matsushita T, Hasegawa M, Okiyama N, Dernedde J, Weinhart M, Haag R, Tedder TF, Takehara K, Kohsaka H, Fujimoto M.
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Journal Title
Arthritis Rheumatol.
Volume: 66
Pages: 1864-71
Peer Reviewed
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