2016 Fiscal Year Annual Research Report

The role of Syk in the pathogenesis of systemic sclerosis

Research Project

Project/Area Number	26461680
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	竹原和彦金沢大学, 医学系, 教授 (50142253)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	松下貴史金沢大学, 附属病院, 講師 (60432126)
Project Period (FY)	2014-04-01 – 2017-03-31
Keywords	全身性強皮症 / B細胞 / Syk
Outline of Annual Research Achievements	マイナー組織適合抗原不一致-骨髄移植モデルは皮膚硬化型慢性GVHDならびに全身性強皮症の非常に良いモデルマウスと考えられている。Syk (Spleen tyrosine kinase)は、血液・免疫系の組織に発現する非受容体型チロシンキナーゼでB細胞の分化に重要な役割を担っている。B細胞におけるSykによるシグナル伝達は、抗体産生細胞への分化・増殖までを含む幅広いＢ細胞応答を制御するための重要な調節点である。近年、Sykを特異的に阻害する経口薬剤（Fostamati nib：R788）が開発され、自己免疫性疾患に対する有効性が期待されている。平成２６年度は皮膚硬化型慢性GVHDモデルマウスでSykが活性化されているかを、抗リン酸化Syk抗体を用いてFACSにて解析した。結果はGVHDマウスのT細胞、B細胞、マクロファージにおいて、Sykのリン酸化が亢進していた。さらにSyk阻害剤の有効性を調べるために皮膚硬化型慢性GVHD モデルマウスに、移植14日後よりSyk阻害剤を投与した。SYK阻害剤投与群ではコントロール群と比べ有意にスキンスコアの改善が見られた。また、線維化をマッソントリクローム染色で評価したところ、皮膚および肺の線維化もSyk阻害剤投与群において有意に改善した。平成27年度は全身性強皮症患者皮膚および健常人皮膚でSykのリン酸化を免疫組織で検討したが、強皮症、健常人とも皮膚組織においてリン酸化の亢進は認めなかった。また平成28年度は全身性強皮症患者末梢血B細胞でのSykリン酸化を検討したが、強皮症においてSykのリン酸化の亢進は認めなかった。以上より、全身性強皮症患者ではSykのリン酸化亢進を認めないものの、マウスモデルではSykは治療標的として有望である可能性が示唆された。