Clarification of the pathogenesis of atopic disease by using filaggrin deficient mice in dry environment

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 26461702
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 川崎 洋 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 共同研究員 (70445344)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 塩濱 愛子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (40383731) ; 久保 亮治 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70335256) ; 天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90212563)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 皮膚バリア / アトピー性皮膚炎 / フィラグリン

Outline of Annual Research Achievements

皮膚角層バリアを制御するフィラグリンの機能異常がアトピー疾患発症のリスクファクターとして注目されているが、フィラグリン変異を有するだけでアトピー疾患を発症するわけではなく、その発症機序には不明な点が多い。本研究では、乾燥環境がフィラグリン欠損角層の機能を破綻させる機序を解明するとともに、湿度環境がアトピー疾患の発症にどのような意義をもつのかを、フィラグリン欠損マウスを低湿度環境下で飼育するというモデルを用いて検証する。
申請者等は、低湿度環境下では野生型マウス、フィラグリン欠損マウスともに、通常SPF湿度環境下で飼育するよりもバリア機能の低下と経皮免疫応答の亢進を認めるものの、それがフィラグリン欠損マウスで特に顕著であることを観察した。低湿度環境下でフィラグリン欠損角層機能破綻が生じる機序を理解するために、通常湿度環境／低湿度環境下で飼育したフィラグリン欠損マウス皮膚のトランスクリプトーム解析を、複数のタイムポイントでそれぞれに対応する野生型マウスとの比較において実施した。その結果、低湿度環境下のフィラグリン欠損皮膚では通常湿度環境飼育下に比べ有意に発現変動遺伝子が多かった。興味深いことに、これら皮膚内の遺伝子の発現はマウスの成長過程に応じてダイナミックに変化し、アダルトマウスになると、低湿度環境下で飼育したフィラグリン欠損マウス皮膚であっても、発現変動遺伝子は減少していた。本研究から、フィラグリンの機能異常が環境因子との密接な相互作用により表現型の決定につながること、それに関わる表皮内バリア関連遺伝子ネットワークの存在が示唆された。現在、フィラグリンの機能異常を起点としたアトピー性皮膚炎の発症・増悪機構における、治療標的となりうる分子・因子の検討を進めている。