2015 Fiscal Year Research-status Report
脳DNAメチル化再編の次世代への継承と生化学的環境変化
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26461711
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
松澤 大輔 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10447302)
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | DNAメチル化 / エピジェネティクス / 恐怖条件付け / 次世代 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
青年期に好発する不安障害やうつ病などの精神疾患の発症脆弱性や治療反応性の有無には個人のストレス耐性の差が強く関与していると考えられる。それには出生後に発現調節を受ける、DNAメチル化に代表されるエピジェネティックな現象、特に小児(発達)期における脳内遺伝子のエピジェネティックな再編成の関与が考えられる。本研究ではマウスにメチルドナー制限食を用いて促した小児期のDNAメチル化の再編成が、成長後のストレス耐性、刺激に対する生理的反応、不安・抑うつ・社会性等の行動面に影響を与えることを多角的に検証、発達期脳内遺伝子制御の与える精神疾患への影響を探り、再編成したDNAメチル化の回復が治療につながることを検討する。出生後発達期に遺伝子がある種の要因によってDNAメチル化を含めたエピジェネティックな再編成を受けることは、①その後の精神疾患の発症脆弱性、もしくは②発症に対する抵抗性をもたらし、効果的な治療は発症脆弱性につながった変化を回復させると考えている。そして、そのような変化を受ける脳領域と遺伝子を特定することが将来の治療、創薬のターゲットになると考える。本研究では、とりわけそのようなエピジェネティックな改変を受けた遺伝子が次世代に引き継がれるのかを検証する。親世代(F0)とその子供である第1世代(F1)に対して行動実験(恐怖条件付けとその消去、高架式十字迷路、モリス水迷路)と海馬における遺伝子発現をリアルタイムPCR法を用いて測定し、行動と遺伝子発現の違いを、F0およびF1世代で比較した。また、メチルドナー欠乏によってもたらされたDNAメチル化改変が脳内の神経伝達物質にもたらす影響を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたカテコラミン類の定量によって行動との対応を検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
次世代への影響については概ね順調に実験が推移し、結果を得ている。一方で高速液体クロマトグラフィーの結果はマウス脳の複数部位における濃度は測定出来たが、行動との関連に関しては解析が送れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
リアルタイムPCRの結果、メチルドナー欠乏による脳内DNAメチル化再編成は海馬におけるカルモジュリンキナーゼ2αの発現を低下させることがわかった。このタンパク質は海馬に豊富に存在し、長期記憶に大きく影響することが知られている。次世代(F1)における行動改変の背景にこのタンパク質の発現低下があることが考えられるため、このタンパク質遺伝子プロモーター領域のメチル化の変化を探る。さらに、そのメチル化が改変した後に修正可能かどうか、薬物や環境の変化によって行動回復まで可能かを検証した上で論文にまとめる予定である。
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| Causes of Carryover |
マウス使用数を想定数より少なくし、使用額を抑えたこと、類似の研究費の獲得によりそちらの出費で実験試薬の購入を抑えた点、やや研究進捗が遅れたことに拠る論文化の遅れから投稿料がかからなかったことなどが理由である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
引き続き、マウスの利用、特殊な餌の購入、各種行動実験機械の制作、試薬購入、論文の構成、投稿、学会旅費など当初の構想に基づき利用の予定である。
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[Presentation] 不安とエピジェネティクス2015
Author(s)
松澤大輔
Organizer
第57回日本心身医学会学術講演会
Place of Presentation
タワーホール船堀(東京都江戸川区)
Year and Date
2015-06-26 – 2015-06-26
Invited
