アミノ酸のキラリティ特異性に着目した統合失調症治療法の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 26461713
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 山本 直樹 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (70312296)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: D－アミノ酸 / グルタミン酸 / NMDA受容体 / 統合失調症

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、中枢神経系内在性の中性アミノ酸のキラリティ特性とくにD体アミノ酸であるD-セリンの代謝調節にかかわる分子機構解析およびその臨床応用を図ることにより、統合失調症の分子病態に基づいた新規の治療法開発促進を研究全体の最終到達目標としている。アミノ酸キラリティ選択性を考慮する最大の利点として、グリシンやL-体アミノ酸を治療標的とした場合のような細胞内タンパク質合成代謝への副次的な悪影響を回避できる。そこで、大脳皮質、視床等の中枢神経系においてD-セリンに対してキラル選択的に発現応答性を示すNMDA受容体シグナル関連遺伝子を同定し、それらの遺伝子産物を標的とする統合失調症治療候補薬のスクリーニング法を確立する。今年度は、これまでの応答遺伝子dsr-2などの予備的研究を踏まえて、関連遺伝子の発現機能解析とともに、統合失調症における遺伝子関連解析を行なった。さらに性別、発症年齢等の基本データに基づいた階層的な解析およびLD(連鎖不平衡)ブロック解析を行うことにより、単に統合失調症との遺伝子関連の有無のみではなく、特定の疾患亜型あるいは発症特性と有意な関連を示す個別遺伝子およびブロックの解析結果を得た。これら本研究によって得られた知見から、前述のこれらの遺伝子産物を標的とする新規統合失調症治療候補薬のスクリーニング法開発のみならず、遺伝子関連解析の応用により薬物反応性予測法を開発することが可能となると考えられることから、精神医学領域における新たなテイラーメイド医療への発展が期待できる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

とくに遺伝子関連解析は予定通りに進捗し、当初より考慮した統合失調症の発症年齢や性差などの発症特性と有意な関連を示す個別遺伝子およびブロックの解析結果が得られた。

Strategy for Future Research Activity

アミノ酸キラリティ特性を重視した応答遺伝子の解析を促進させていく予定である。脳内発現および発達依存性発現変化については、既存のデータベースの活用も検討することとする。

Causes of Carryover

前年度の先行研究において購入した実験試薬類等が平成26年度の本研究においても有効に使用することが可能であったことから、新規に物品購入を行なうことなく研究遂行が可能となった。ただし、本研究の進捗に応じて、次年度以降に当初3年間で予定した物品費の使用が必要となることが予想される。

Expenditure Plan for Carryover Budget

当初予定していた平成26年度分の遺伝子発現に関わる核酸解析および遺伝子関連解析に要する消耗品、試薬類については研究の進捗に応じて次年度に購入使用を予定している。

Research Products

• [Journal Article] Association study of H2AFZ with schizophrenia in a Japanese case-control sample. (2015)
  • Author(s): Jitoku D, Yamamoto N, Iwayama Y, Toyota T, Miyagi M, Enokida T, Tasaka Y, Umino M, Umino A, Uezato A, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Hashimoto T, Kanahara N, Kurumaji A, Yoshikawa T, Nishikawa T.
  • Journal Title: J Neural Transm Volume: 122 Pages: 915-923
  • DOI: 10.1007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RBM10 regulates alternative splicing. (2014)
  • Author(s): Inoue A, Yamamoto N, Kimura M, Nishio K, Yamane H, Nakajima K.
  • Journal Title: FEBS Lett. Volume: 588 Pages: 942-947
  • DOI: 10.1016
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] フェンサイクリジンによって発達段階依存的に発現誘導を受けるnon-coding RNA prt6 および標的候補遺伝子の薬理学的特性および統合失調症における遺伝子関連解析 (2014)
  • Author(s): 山本直樹、竹林裕直、治徳大介、海野真一、海野麻未、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • Organizer: 第24回日本臨床精神神経薬理学会第44回日本神経精神薬理学会合同年会
  • Place of Presentation: 名古屋市、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [Presentation] 統合失調症関連遺伝子とクロマチン制御 (2014)
  • Author(s): 山本 直樹、西川 徹
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良市、奈良県文化会館奈良県新公会堂
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [Presentation] HSPA1B遺伝子と統合失調症の関連解析 (2014)
  • Author(s): 白石知也、山本直樹、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良市、奈良県文化会館奈良県新公会堂
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [Presentation] Splicing制御因子SRSF1遺伝子と統合失調症の関連解析 (2014)
  • Author(s): 野中美佐、山本直樹、治徳大介、岩山佳美、吉川武男、西川徹
  • Organizer: 第36回日本生物学的精神医学会第57回日本神経化学会大会合同年会
  • Place of Presentation: 奈良市、奈良県文化会館奈良県新公会堂
  • Year and Date: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [Presentation] Identification of developmentally regulated NMDA receptor antagonist phencyclidine-responsive transcripts in the rat brain. (2014)
  • Author(s): Yamamoto N, Takebayashi H, Umino A, Nishikawa T.
  • Organizer: 29th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology2014
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 2014-06-22 – 2014-06-26